* * *
Представьте себе три группы людей: члены одной группы живут на улице в большой беспорядочной толпе; члены второй группы живут в помещении все вместе, а члены третьей группы также живут в помещении, но каждый из них изолирован в небольшой комнате и регулярно принимает антибиотики.
А теперь ответьте на следующий вопрос: какая группа самая здоровая? Если вы считаете, что последняя (именно эта ситуация напоминает современный урбанизированный образ жизни), вы ошибаетесь. Самые здоровые люди входят в состав первой группы, члены которой живут в условиях, больше всего напоминающих жизнь до промышленной революции.
Ученые провели этот эксперимент не с людьми, а со свиньями. Имке Малдер и Дениз Келли из Абердинского университета в Шотландии выращивали три группы свиней: одну вне помещения в грязи, вторую в помещении, а третью также в помещении, но животных этой группы содержали по отдельности и постоянно давали им антибиотики. Ученые обратили внимание на три основных различия между этими группами. Во-первых, у животных из третьей группы чаще активировались гены, отвечающие за воспаление. Во-вторых, у них было больше потенциально патогенных бактерий — микробов, которые могли вызвать различные заболевания.
И в-третьих, жившие на открытом воздухе животные, иммунный профиль которых больше всего тяготел к толерантности, были носителями совершенно иного сообщества микробов. Более трех четвертей бактерий, обитавших в уличных свиньях, относились к числу лактобактерий. Напротив, в промежуточной группе только 13% бактерий относились к этому семейству. Что касается тех животных, которые получали антибиотики и жили в изоляции, у них на лактобациллы приходилось всего 3,6% кишечных микробов.
Мы уже неоднократно обсуждали идею, что гены не определяют судьбу и что одной только генетикой нельзя объяснить аллергические и аутоиммунные заболевания. Здесь же мы видим, что микробные сообщества могут повлиять на судьбу посредством экспрессии генов, а воздействие самой окружающей среды определяет структуру этих сообществ. Создается впечатление, что среда обитания может оказывать влияние на наше здоровье посредством засеивания нашего микробного органа.
В октябре 2010 года я побывал в Майами на конференции «Полезные микробы», организованной Американским обществом микробиологов. Не так давно большинство практикующих врачей восприняли бы само это словосочетание как оксюморон. В прошлом было принято считать, что микробы коварны и смертоносны, что они приводят к огромным человеческим страданиям и сдерживают развитие человечества. Из всего этого следовало, что хороший микроб — это мертвый микроб.
Тем не менее первые охотники за микробами из XIX столетия не всегда разделяли эту точку зрения. В частности, российский ученый Илья Мечников, который впервые описал клеточноопосредованный иммунитет (белые кровяные клетки, уничтожающие чужеродные тела) и получил за свою работу Нобелевскую премию 1908 года, был одержим бактериями, которые, как он считал, улучшают здоровье человека. Эта одержимость отчасти проистекала из наблюдений Мечникова относительно того, что болгары и некоторые русские живут необычно долго и при этом они постоянно пьют сквашенное молоко. Он проанализировал этот напиток, выделил бактерии, вырабатывающие молочную кислоту, и начал отстаивать идею о необходимости их намеренного приема. В наши дни Мечникова часто называют отцом пробиотиков.
Одновременно с созданием микробной теории ботаники изучали отношения сотрудничества, лежащие в основе значительного сегмента растительной жизни. Большинство растений выращивают на своих корнях специальные грибы, которые обеспечивают их таким важным питательным веществом, как фосфор. Это взаимодействие получило название «микориза». Бобовые (горох, фасоль, люцерна и другие важные культуры) используют клубеньковые бактерии для получения азота. Именно для обозначения таких взаимоотношений немецкий ботаник Генрих Антон де Бари изобрел в 1879 году термин симбиоз: «совместная жизнь не похожих друг на друга организмов».
Таким образом, изучение сотрудничества между различными формами жизни получило мощный старт. Однако впоследствии (возможно, потому, что уничтожение микробных монстров приносило больше славы, чем поиск союзников) изучение микробов, которые делают людей здоровыми, оставалось невостребованным, во всяком случае в медицинских кругах. В наши дни ситуация меняется, отчасти в связи с появлением таких проблем, как устойчивость к антибиотикам и дегенеративные воспалительные заболевания. В связи с этим изучение симбиоза человека и микроба идет весьма активно.
Конференция «Полезные микробы» проходит на первом этаже изысканного отеля в центре Майами. В большом конференц-зале царит возбужденная бунтарская атмосфера. Если бы присутствующие протестовали возле штаб-квартиры сторонников микробной теории (при условии существования такого места), они держали бы в руках таблички «Нет войне между человеком и микробами: наша сила в единстве» или «Уважай своего симбионта» — все это было в заголовках статей, опубликованных в последнее время ведущими учеными в крупных журналах.
Это восстание сделала возможным новая, усовершенствованная и дешевая технология. Немногим более десяти лет назад ученые изучали микробы главным образом посредством их выращивания. Таким образом, исследовать можно было только те микробы, которые вы смогли вырастить, — малую долю от общего разнообразия микроорганизмов, населяющих человеческий организм. Однако новые методы позволяли отказаться от выращивания и напрямую изучать микробы, обитающие в организме человека, а также их деятельность посредством «снятия отпечатка» с их ДНК. Избавившись от необходимости выращивать микробы, мы наконец получили возможность увидеть их достаточно четко. И увидели нечто сравнимое с тем, что открылось Галилео Галилею в XVII столетии, когда он направил свой телескоп в небо. Подобно тому как мы вращаемся вокруг Солнца, а не наоборот, все более очевидным становится то, что не микробы «вращаются вокруг нас», а мы вокруг них.
В основе этого амбициозного начинания лежит долгожданное взаимообогащение различных дисциплин. Присутствовавшие на конференции ученые представляют самые разные научные сферы: среди них есть энтомологи, ботаники, микробиологи и специалисты во многих других областях. Один из организаторов конференции Маргарет Макфолл-Нгаи на протяжении десятков лет изучала симбиотические отношения между видом кальмаров Euprymna scolopes и излучающей свет морской бактерией Vibrio fischeri. Этот кальмар собирает люминесцентные бактерии с морского дна, содержит их в специальном органе и использует в качестве маскировки, чтобы прятаться от хищников, отправившихся на ночные поиски пищи.
Другие участники конференции занимаются изучением насекомых и обитающих в них микробов. Некоторые изучают микробные сообщества, живущие в людях. Что же привело всех этих людей в один и тот же тускло освещенный зал в отеле, расположенном в центре Майами? Все многоклеточные организмы (растения, животные и грибы) сохраняют много одних и тех же сенсоров для коммуникации с микробами. Макфолл-Нгаи называет такую унификацию «языком симбиоза». Никто не считает подобное сохранение одинаковых сенсоров во всех формах жизни случайным. Земля всегда была, есть и будет миром, в котором доминируют микробы. Для того чтобы выжить в этом мире, лучше держать открытым канал связи с его хозяевами.
Микробы появились минимум за 2,5 миллиарда лет до возникновения первых многоклеточных организмов. К тому времени, когда 540 миллионов лет назад во время Кембрийского взрыва появились животные, микробы уже существовали в этом мире три миллиарда лет. В тот период они разработали способы колонизации каждой существующей на Земле ниши, во многих случаях — посредством формирования сообществ и взаимодействия.
Если вы целеустремленный многоклеточный организм, с трудом пробивающий себе путь в этом мире, станете ли вы изобретать колесо или доверитесь знатокам своего дела с опытом в миллиарды лет? Данные говорят о том, что мы воспользовались услугами экспертов. «Большой взрыв» многоклеточной жизни произошел только потому, что один микроб поглотил другой. Амебоподобная клетка либо питались бактерией, либо бактерия захватывала ее. При этом бактерия выживала, со временем превратившись в важнейшую органеллу более крупной клетки. К числу таких органелл относятся вырабатывающие энергию митохондрии у животных и улавливающие солнечный свет хлоропласты у растений. Этот древний мутуализм привел к формированию основополагающего элемента организма человека — эукариотической клетки.
В дальнейшем продолжали появляться другие мутуалистические отношения. Губчатые, которых обычно считают древнейшими живыми протоживотными (нашими предками), часто дают симбиотическим бактериям убежище в своих тканях. Без симбиотических простейших термиты не могут переваривать свою богатую целлюлозой пищу, поскольку целлюлоза относится к числу самых прочных органических веществ. У травоядных в процессе эволюции образовалось несколько желудков, для того чтобы в них могли обитать сообщества ферментирующих микроорганизмов. Нельзя утверждать, что симбиоз имеет место в природе от случая к случаю; он присутствует повсюду и делает возможным то, что мы называем природой, на всех уровнях сложности. В действительности результаты исследований Маргарет Макфолл-Нгаи с кальмаром и его люминесцентными бактериями побудили ее полностью переосмыслить нашу адаптивную иммунную систему. Она сформировалась в процессе эволюции для того, чтобы бороться с патогенами (догма), или для того, чтобы создать более тесный симбиоз с более широким кругом микробов? Другими словами, какую функцию выполняет адаптивная иммунная система на самом деле — функцию регулярной армии или дипломатического корпуса?
Когда участники конференции смотрят на лица примерно двух сотен присутствующих в зале людей, они видят не кандидатов на получение степени доктора наук, постдокторантов или профессоров. Они видят анаэробные камеры для переваривания пищи с руками и ногами — космические корабли для микробов, которые оставляют после себя след из живой слизи, куда бы ни направлялись. Один из выступающих сказал примерно то же самое. Человека «можно рассматривать в качестве сложно организованного транспортного средства, которое сформировалось в процессе эволюции для обеспечения выживания и распространения микроорганизмов» — это слова микробиолога Стэнфордского университета Джастина Сонненберга. Каждый день вы вводите пищу с одного конца и выводите микробы с другого.
Давайте проанализируем основные факты: в организме человека количество бактериальных клеток превосходит количество человеческих клеток в соотношении десять к одному. В кишечнике человека обитает тысяча видов микроорганизмов (таких, как археи, бактерии, вирусы и дрожжи), общее количество отдельных клеток которых достигает 100 триллионов. Наш коллективный микробный геном содержит в сотни раз больше информации, чем геном человека.
Важно то, что эти микроорганизмы образуют неслучайную совокупность. В кишечнике человека обитает только четыре из более 50 известных типов (больших групп) бактерий. Такой узкий круг успешных колонизаторов говорит о весьма специфической коэволюции. В то же время от 50 до 100 бактерий патогенны для человека. Сравните это с тысячей потенциально комменсальных видов — и вам сразу же станет ясно, что большая часть нашего повседневного взаимодействия с микробами не имеет никакого отношения к болезням.
Основная часть резидентных бактерий находится в толстой кишке, последнем фрагменте пищеварительного тракта. Если бы можно было развернуть и разгладить кишечник человека, он занял бы площадь 100 квадратных метров, что примерно равно половине теннисного корта для одиночной игры. Это довольно большая область взаимодействия; возможно, именно по этой причине 70% иммунной активности происходит в кишечнике.
Оказалось, что последний факт — ключ к пониманию иммуноопосредованных заболеваний, о которых шла речь в предыдущих главах. При отсутствии бактерий иммунная система остается в полусонном состоянии. А в зависимости от того, какие бактерии присутствуют или отсутствуют в организме человека, меняется не только активность иммунной системы, но и способность сохранять калории в виде жира, склонность к образованию камней в почках и, как установили ученые, даже острота ума человека. В функционировании организма млекопитающих мало что не связано с воздействием микробов, обитающих в кишечнике.
Все это отчасти объясняет ощутимую атмосферу тревоги на конференции. Мы только начинаем понимать важность микробного органа, однако уже назрел вопрос: может быть, мы изменили свою микробиоту, не осознавая этого, и теперь страдаем от последствий?
Наше микробное сообщество довольно пластично. Со временем оно меняется в зависимости от питания, воздействия микробов, индивидуальных генетических характеристик и возраста. Именно эта изменчивость может быть одним из ответов на вопрос о том, почему у нас вообще есть микробиота. Экосистема микроорганизмов может развиваться и меняться быстрее, чем наш сравнительно жесткий геном. Такая гибкость обеспечивает более широкие возможности (например, возможность есть более разнообразную пищу), чем в случае, если бы мы полагались только на «свои» гены. Однако, как и в каждом случае сформировавшейся в процессе эволюции взаимозависимости, существует предел, до которого каждая сторона может меняться, прежде чем произойдет разрыв отношений такого рода. А кардинальное изменение структуры человеческого опыта за последние два столетия повлекло за собой именно такое несоответствие между геномом человека и его микробиомом.
«Микробиота, которую мы считаем здоровой, может быть вторичной микробиотой, — говорит Джастин Сонненберг, — той самой, которая создает у нас предрасположенность к западным заболеваниям».
