Мы начнем с упрощенного объяснения, что значит «среда» для мозга плода: это питательные вещества, передача иммунитета и – самое главное – доставка гормонов к мозгу.

Едва развившись, соответствующие железы вполне способны вырабатывать у плода положенные им гормоны. А это имеет важные последствия. Когда в главе 4 гормоны впервые появились в нашем повествовании, мы рассуждали об их способности активировать те или иные процессы и о длительности такой активации. Она может продолжаться от нескольких часов до нескольких дней. Совсем другие последствия от работы гормонов у плода: они оказывают на мозг «организационный» эффект, определяющий его структуру и функционирование на всю жизнь.

Примерно через восемь недель после зачатия половые железы человеческого плода начинают секрецию стероидных гормонов (тестостерона у мужского плода и эстрогена с прогестероном у женского). Тестостерон плюс антимюллеров гормон (он тоже вырабатывается в семенниках) оформляют маскулинные признаки мозга.

Три проблемы, в порядке усложнения:

а) У многих грызунов при рождении мозг не имеет половых различий, а описанные гормональные воздействия продолжаются после рождения.

б) Связывание тестостерона с андрогеновыми рецепторами оказывает удивительно слабое по последствиям действие на мозг. Вместо этого тестостерон входит в клетку-мишень и страннейшим образом превращается в эстроген, который затем связывается с внутриклеточными рецепторами эстрогена (в то время как вне мозга тестостерон не превращается в эстроген и выполняет все свои тестостероновые функции либо в форме молекул тестостерона, либо в форме его производного, дигидротестостерона). Таким образом, значительный маскулинизирующий эффект тестостерон оказывает на мозг, превратившись в эстроген. Конверсия тестостерона в эстроген происходит и в мозге плода. А теперь внимание! Независимо от пола вокруг плода циркулирует море материнского эстрогена, да еще эмбрионы женского пола выделяют свой собственный эстроген. Мозг женского плода просто купается в эстрогене. Почему же это не способствует его маскулинизации? Скорее всего, потому, что плод вырабатывает вещество, называемое альфа-фетопротеином, связывающее эстроген и выводящее его из обращения. Поэтому ни материнский, ни собственный эстроген не придают мужские черты мозгу женского плода. И еще выяснилось, что, пока нет тестостерона и антимюллерова гормона, мозг плода млекопитающего автоматически становится женским.

в) Перейдем к архисложному. Чем конкретно различаются «мужские» и «женские» мозги? Тут-то и возникают споры.

Начать с того, что гипоталамус мужского мозга выделяет половые гормоны более или менее постоянно, тогда как женский мозг обязан организовать циклическую овуляторную секрецию. Поэтому в женском плоде в период внутриутробного развития гипоталамус выстраивает более сложные связи.

А как насчет разницы в поведении самцов и самок, мужчин и женщин – ведь в конечном итоге нас интересует именно это? Зададим вопрос конкретнее: насколько мужская агрессия зависит от внутриутробной маскулинизации мозга?

Если говорить о грызунах, то зависит практически полностью. В 1950-х гг. Роберт Гой из Висконсинского университета провел эксперимент на морских свинках. Он доказал, что организационный эффект пренатального тестостерона состоит в том, чтобы научить мозг тому, как потом, в зрелом возрасте, следует реагировать на тестостерон. Самки на последних сроках беременности получали препарат тестостерона. Дочки, родившиеся у этих «натестостероненных» мам, повзрослев, казались нормальными, но вели себя «маскулинно»: по сравнению с контрольной группой они были более восприимчивы к введению тестостерона, у них наблюдалась повышенная агрессия и типичное для самцов половое поведение (например, они забирались на самок). При этом введение эстрогена вызывало менее выраженное женское половое поведение (к примеру, выгибание спины, называемое «лордоз»). Из вышесказанного явствует, что внутриутробное воздействие тестостерона «организует» маскулинизацию: потому в эксперименте самки морских свинок, став взрослыми, реагировали на тестостерон и эстроген так, как если бы они были самцами.

Эти факты бросают вызов догматическому утверждению, что половая самоидентификация происходит внутри социального контекста, а биологические влияния тут ни при чем. Именно так считали социологи, которые терпеть не могли уроки биологии в школе… да и медицина так считала. В соответствии с их взглядами, если ребенок родился с гениталиями неопределенного типа (что случается приблизительно в 1–2 % от общего количества рожденных), то не имеет значения, как ребенка воспитывать; нужно только выбрать пол в течение первых 18 месяцев, чтобы врачам-хирургам было яснее, что оперировать.

И тут Гой объявляет, что не социальные факторы, а внутриутробная гормональная среда определяет типичное женское или мужское поведение. «Это все относится исключительно к морским свинкам», – возражали критики. Тогда Гой взялся изучать обезьян.

Вот вам короткая справка о половом диморфизме приматов (здесь имеется в виду разница в поведении у самцов и самок). Самцы и самки южноамериканских обезьян, формирующих пары, например игрунок, тамаринов, мало отличаются по поведению. У приматов Старого Света половой диморфизм, напротив, сильно выражен: самцы более агрессивны, самки больше времени проводят, налаживая дружеские и другие связи (например, занимаясь грумингом, играя с детенышами). А что вы скажете о таких половых различиях: взрослые самцы макаки-резуса с гораздо большим удовольствием играли с мальчишескими человеческими игрушками (машинками, например), чем с девчачьими (мягкими зверушками), а самки отдавали предпочтение девчачьим игрушкам.

И что же дальше? Будем выяснять, выберут ли молоденькие самки обезьян любовные романы с главной героиней-девушкой? Какое отношение имеют человеческие игрушки к половому диморфизму обезьян? Авторы исследования рассуждают о том, что предпочтение такой игрушки отражает повышенный уровень активности у самцов и что эти игрушки, в свою очередь, побуждают к более активной игре.

Гой проводил свои исследования на макаках-резусах с их выраженным половым диморфизмом. К тому времени уже предполагали, что тестостерон оказывает организационный эффект на их поведение: в течение нескольких недель после рождения самцы становились активнее самок и больше времени проводили, мутузя друг друга и устраивая кучу-малу. И все это задолго до подросткового тестостеронового взрыва. Если же подавлять выработку тестостерона при рождении (делая его уровень низким, но все же выше, чем у самок), самцы все равно больше пихаются и устраивают кучу-малу. Это позволило предположить, что разница в поведении полов закладывается на уровне гормональных различий еще на стадии плода.

Гой доказал это, вводя тестостерон беременным макакам и изучая их родившихся дочек. Если тестостерон вводили в течение всего срока беременности, то получались «псевдогермафродиты». Они внешне выглядели как самцы, но имели женскую внутреннюю половую организацию. По сравнению с контрольными эти «андрогенизированные» самки чаще, играя, колотили друг друга, были агрессивнее, выказывали типичное поведение самцов – залезали на самок, издавали «самцовые» крики (и делали это, по некоторым оценкам, с той же частотой, что и самцы). Важно заметить, что не все поведение подверглось трансформации и «андрогенизированные» самки так же интересовались детенышами, как и их товарки из контрольной группы. Таким образом, тестостерон действительно оказывает организационный эффект на некоторые аспекты поведения, но не на все!

В следующей экспериментальной работе, огромную часть которой проделал студент Гоя Ким Уоллен из Университета Эмори, тестостерон вводили беременным резусам меньшими дозами и только в последнем триместре. В результате рождались дочки с нормальными гениталиями, но маскулинным поведением. Авторы отметили актуальность результатов для лиц с трансгендерными характеристиками – по внешнему виду они относятся к одному полу, а по устройству мозга, с вашего позволения, – к другому.

Сначала казалось вполне очевидным, что пренатальный тестостерон отвечает за агрессию у мужчин так же, как и у макак. Это предположение основывалось на изучении редкого заболевания – врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН). Один белок в надпочечниках мутирует так, что вместо секреции глюкокортикоидов он – еще в период внутриутробного развития – вырабатывает тестостерон и другие андрогены.

Из-за недостатка глюкокортикоидов возникают серьезные проблемы с метаболизмом, и для их коррекции требуется гормональное лечение. А что происходит с излишком андрогенов у девочек с подобным заболеванием (они обычно рождаются с половыми органами промежуточного типа и впоследствии не могут иметь детей)?

В 1950-х гг. психолог Джон Мани из Университета Джонса Хопкинса выяснил, что у девочек с ВГКН патологически высокие показатели типично-мужского поведения и практически полноcтью отсутствует типично-женское поведение, а кроме того, у них повышен IQ.

От таких результатов все ахнули. Но исследование было проведено не совсем корректно. Начать с того, что показатели IQ сравнивались без учета IQ родителей: отцы и матери, которые позволяли исследовать своих дочерей, сами обладали повышенным интеллектом на фоне родителей из контрольной группы. А как оценить «типичность» поведения? «Норма» диктовалась общепринятыми общественными стандартами – такими, на которых строилась телевизионная программа «Оззи и Харриет», – а девочки с ВГКН страстно желали делать карьеру и не хотели детей.

Пришлось начинать все сначала. Мелисса Хайнс из Кембриджского университета тщательно изучила девочек с ВГКН современными методами. По сравнению с контрольной группой ВГКН-девочки больше устраивают кучу-малу, больше дерутся, более агрессивны. Они тянутся к мальчишеским игрушкам, а не к куклам. Достигнув совершеннолетия, такие девушки демонстрируют пониженную заботливость, но повышенную агрессивность; сами себя они тоже считают более агрессивными и меньше увлечены идеей материнства. Вдобавок взрослые женщины с ВГКН с большей вероятностью гомо- или бисексуальны или имеют трансгендерные личностные характеристики.

Важно, что если при подобной патологии лечение начиналось сразу после рождения, т. е. сверхвоздействие андрогенов ограничивалось только периодом внутриутробного развития, то в этом случае уровень андрогенов приходил в норму. Мы делаем вывод, что пренатальный тестостерон, по всей вероятности, является причиной организационных изменений, которые усиливают проявление мужского поведения.

К похожим выводам пришли при исследовании патологии, зеркальной ВГКН, – синдрома нечувствительности к андрогенам (СНА, ранее это нарушение называлось «синдром тестикулярной феминизации»). У плода мужского пола имеется хромосомный набор XY, семенники вырабатывают тестостерон. Но из-за определенной мутации рецепторы оказываются к нему невосприимчивыми. То есть семенники могут вырабатывать тестостерон до морковкина заговенья, а маскулинизация все равно не наступит. Такой ребенок часто рождается с внешними женскими признаками, и воспитывают его как девочку. И тут наступает пубертатный возраст, а регулы не приходят; доктор, к которому в конце концов обращаются, объявляет девочку мальчиком (семенники обычно расположены ближе к желудку, а укороченное влагалище заканчивается «тупиком»). Этот ребенок часто продолжает жить дальше, как и раньше, т. е. как девочка, но в половозрелом возрасте такая женщина не фертильна. Другими словами, если на плод мужского пола в течение внутриутробного развития не действует тестостерон, то получаем женское поведение и женскую самоидентификацию.

Казалось бы, наблюдения за патологиями ВГКН и СНА все объясняют: у человека внутриутробный тестостерон играет решающую роль в становлении гендерных различий, агрессивности и связанном с ней социальном поведении.

Внимательный читатель, дойдя до последнего вывода, наверняка сразу же отметил две очевидные нестыковки:

а) Вспомним, что девочки с ВГКН рождаются совершенно другими. А после рождения им предстоят многочисленные операции по реконструкции пола. Их андрогенизация не только внутриутробная. Их воспитывают родители, которые догадываются, что с их дочерьми не все в порядке; вереницы докторов обследуют их вдоль и поперек, лечат всеми возможными гормонами. Поэтому невозможно отнести их поведенческий профиль только лишь к избытку пренатальных андрогенов.

б) Тестостерон не действует на лиц с СНА из-за мутации рецепторов андрогенов. Но разве тестостерон не воздействует на мозг плода в форме эстрогена, связываясь с рецепторами этого гормона? Поэтому данная часть процессов маскулинизации мозга, невзирая на мутацию, должна идти обычным маршрутом. А чтобы еще сильнее вас озадачить, отметим, что некоторые эффекты маскулинизации, вызываемые пренатальным тестостероном, не требуют конверсии в эстроген. Так что мы имеем индивида мужского пола по генетическим показателям, с мужскими половыми железами, с некоторой маскулинизацией мозга – но благополучно воспитанного в образе женщины.

А картина все усложняется: индивиды с СНА, которых воспитали как женщин, чаще (по сравнению с расчетным ожиданием) отходят от обычной гендерной самоидентификации: становятся гомосексуалами, или объявляют не-женскую гендерную самоидентификацию, или формируют какой-то третий, не-женский и не-мужской вариант.

Ох! Все, что мы можем сказать по этому поводу, сводится к полученным в результате исследований данным (не идеальным), что тестостерон вызывает эффект маскулинизации в период внутриутробного развития как у человека, так и у других приматов. Вопрос в том, насколько значителен этот эффект.

Ответ на этот вопрос было бы несложно получить, если бы мы знали, какое количество тестостерона воздействует на человеческий плод. И тут мы сталкиваемся с весьма неожиданным наблюдением, узнав о котором читатель побежит за линейкой.

Странным образом воздействие пренатального тестостерона влияет на длину пальцев. Если конкретно, то подразумевается следующее: обычно указательный (второй) палец короче безымянного (четвертого) и разница в их длинах у мужчин больше, чем у женщин, – а отношение длины второго пальца к длине четвертого (2П:4П), соответственно, меньше. Впервые данную закономерность заметили в 1880-х гг. Разница видна уже у плода третьего триместра, и чем больше тестостерона вокруг плода (по показателям околоплодной жидкости), тем она больше. Кроме того, у женщин с ВГКН более «мужская» пропорция, такая же, как у женщин, которые делили внутриутробное пространство – и, соответственно, тестостерон – с двойняшкой мужского пола; при этом у мужчин с СНА эта пропорция отклоняется в «женскую» сторону. Половые различия по длине пальцев имеются и у других приматов и грызунов. Никто в точности не знает, из-за чего и как получается эта разница. А ведь это не единственная странность. Наше внутреннее ухо генерирует почти неразличимый фоновый звук (это т. н. отоакустическая эмиссия). Так вот, отоакустическая эмиссия тоже разнится у мужчин и женщин и коррелирует с уровнем пренатального тестостерона. Попробуй-ка объясни это.

Отношение 2П:4П настолько вариабельно, а распределение по полам настолько нерепрезентативно, что по нему невозможно определить пол. Но зато оно может указать на уровень тестостерона у плода.

Итак, какое поведение в зрелом возрасте предсказывается уровнем пренатального тестостерона (оцененного по длине пальцев)? Мужчины с более маскулинным соотношением 2П:4П имеют и более высокий уровень агрессивности, у них лучше математические способности, больше уверенности в себе; но среди них чаще встречается СДВГ и аутизм (эти нарушения в целом характернее для мужчин); для них отмечается сниженный риск депрессии и тревожности (а это скорее женские нарушения). Лица и почерк таких мужчин считаются более «мужественными». Некоторые исследования показали, что они с меньшей вероятностью приобретают гомосексуальную ориентацию.

У женщин с «женственной» пропорцией пальцев реже диагностируется аутизм, но они намного чаще мужчин страдают анорексией (данное нарушение и свойственно в основном женщинам). С меньшей вероятностью они окажутся левшами (это скорее мужская черта). Они менее спортивны, и их сильнее привлекают мужественные лица. Они с большей вероятностью гетеросексуальны, а если станут лесбиянками, то примут, скорее всего, типично женскую роль.

Выше мы привели самые надежные из имеющихся доказательства, что: а) воздействие андрогенов на стадии плода оказывает организационный эффект и он проявляется во взрослом поведении; это справедливо как в отношении человека, так и в отношении других видов; б) индивидуальные количественные различия в уровне андрогенов на стадии плода предсказывают индивидуальные различия в поведении взрослого. Внутриутробная гормональная среда – это судьба.

Не совсем так, конечно. Ведь мы говорим об очень слабых эффектах с высокой изменчивостью, их можно с достоверностью выявить лишь на большом числе данных. Будет ли этот тестостероновый организационный эффект определять качественные и количественные характеристики агрессивности? Нет. А если совместить организационный и активирующий эффект тестостерона? Опять – нет.

Итак, на мозг плода влияют гормоны, которые выделяет сам плод. В дополнение к этому у беременной женщины под воздействием внешних факторов меняется физиология, что, в свою очередь, отражается на мозге плода.

Самым очевидным примером такого воздействия является еда будущей мамы: она влияет на то, какие питательные вещества участвуют в обмене веществ ребенка. Крайнее истощение матери сильно нарушает развитие мозга плода. Кроме того, патогены, попавшие в организм матери, могут передаться и плоду: например, если беременная женщина заразится токсоплазмой (Toxoplasma gondii, чаще всего источником заразы являются кошачьи экскременты), то этот паразит окажется способен проникнуть в плод и добраться до его нервной системы, тут уж он учинит полнейшее разорение. И конечно же, чудовищную роль играют различные злоупотребления, в результате которых рождаются «кокаиновые» и «героиновые» младенцы, а также дети с полученным «по наследству» фетальным алкогольным синдромом.

Важно отметить, что стресс у матери тоже влияет на развитие плода. Причем влияет он в том числе и опосредованно: в период стресса люди едят менее здоровую пищу и потребляют больше алкоголя и других вредных веществ. Прямое воздействие заключается в том, что стресс меняет кровяное давление у матери и ее иммунную защиту, а это отражается также на плоде. И что самое важное, материнский организм в периоды стресса вырабатывает глюкокортикоиды, которые, попадая в кровоток плода, приносят ему те же нежелательные последствия, что и младенцам или детям постарше.

Глюкокортикоиды срабатывают в нескольких направлениях: они оказывают организационный эффект на мозг плода, снижают секрецию факторов роста, уменьшают количество нейронов и синапсов и т. д. Так же как воздействие пренатального тестостерона способствует развитию мозга, более восприимчивого к внешним стимулам агрессии, так и пренатальные излишки глюкокортикоидов ведут к формированию мозга более восприимчивого к внешним стимулам депрессии и тревоги.

Еще один механизм действия глюкокортикоидов проще понять, если исходить не только из классической эмбриологии, но и из молекулярной биологии. Для начала приведу сильно упрощенные правила влияния генов – основной темы следующей главы:

а) каждый ген отвечает за продукцию специального типа белков;

б) чтобы началось производство белка, ген необходимо «активировать», а чтобы его остановить, ген «деактивируется»; таким образом, гены как бы имеют кнопку «вкл/выкл»;

в) каждая клетка нашего тела содержит одинаковую библиотеку генов;

г) порядок, в котором гены активируются по ходу развития, определяет, какие клетки превращаются в нос, какие – в большой палец и т. д.;

д) после этого нос, палец и другие клетки навсегда сохраняют конкретный, характерный порядок активации генов.

В главе 4 обсуждалось, как некоторые гормоны могут сдвигать активность тех или иных генов, воздействуя на кнопку «вкл/выкл» (сюда относятся, например, тестостерон-зависимые гены, связанные с усиленным ростом мышечных клеток). Область знаний, называемая «эпигенетика», рассматривает, как постоянное включение/выключение определенных генов в определенных клетках влияет на гормональную организацию. В следующей главе об этом будет рассказано подробно.

Вся эта механика объясняет, почему нос и палец разные. Но нам важно, что эпигенетические изменения касаются и мозга.

Уже упоминавшийся Майкл Мини с коллегами открыл эпигенетику мозга для широких кругов, опубликовав в 2004 г. знаменательную работу: это одно из самых цитируемых исследований, напечатанных в престижном журнале Nature Neuroscience. В своих экспериментах исследователи продемонстрировали, как отпрыски более «заботливых» крыс-матерей (которые чаще кормили, вычищали и вылизывали своих детенышей), став взрослыми, формируют сниженный фоновый уровень глюкокортикоидов, меньшую тревожность, они быстрее учатся, их мозг стареет позже. Ученые показали, что эти изменения – эпигенетические, т. е. действия матери изменили кнопку «вкл/выкл» у гена, ответственного за реакцию мозга на стресс. Ничего себе – материнская забота меняет регуляцию генов в мозге крысят! Мини с коллегой Дарлин Фрэнсис из Калифорнийского университета в Беркли сделал еще одно замечательное открытие: крысята-самочки, о которых мамы заботились, и сами становятся более внимательными матерями. То есть мамы эпигенетически передают этот признак следующему поколению. Таким образом, поведение взрослого имеет результатом постоянные молекулярные изменения в мозге отпрысков, «программируя» их так, чтобы они сами, став взрослыми, с наибольшей вероятностью воспроизвели характерное поведение.

Открытия в этой области следовали одно за другим, и многие из них принадлежат Мини, его коллеге Моше Шифу из того же Университета Макгилла и Фрэнсис Шампейн из Колумбийского университета. Гормональный ответ на разнообразные внутриутробные события и события детства действует эпигенетически на гены, связанные с фактором роста BDNF, вазопрессиновую-окситоциновую систему и восприимчивость к эстрогену. Все эти воздействия имеют прямое отношение к развитию когнитивных способностей, личностным характеристикам и психическому здоровью. Насилие в детстве, например, является причиной эпигенетических изменений в сотнях генов гиппокампа у человека. И даже больше – Стивен Суоми из Национальных институтов здравоохранения вместе с Шифом обнаружили, что материнская забота у обезьян эпигенетически меняет работу более тысячи генов лобной коры.

Все это принципиально новая информация. Своего рода. Плавно переходим к выводам.