Глава 9. Лекарственные препараты: наука и перспективы

В то время как психотерапия признается основным методом преодоления ПРЛ, большинство планов лечения включают рекомендации по применению лекарственных препаратов. Тем не менее вопрос о приеме медикаментов зачастую представляет собой непростую дилемму для пациентов с ПРЛ. Некоторых очаровывает соблазнительное обещание того, что лекарства «исцелят» их «пограничность». Другие боятся, что их превратят в зомби, и противятся приему любых препаратов. Поскольку ученым пока не удалось выделить бациллу пограничности, нет никакого «антибиотика», который лечил бы все аспекты ПРЛ. Однако медикаменты полезны для лечения связанных симптомов (например, антидепрессанты от депрессии) и для укрощения саморазрушительных проявлений характера, таких как импульсивность.

Несмотря на сетования Вольтера, врачи все больше и больше узнают о том, как и почему лекарства вылечивают заболевание. Новые открытия в генетике и нейробиологии ПРЛ помогают нам понять, как и почему эти препараты могут быть эффективны.

Конечно, споры о врожденном и приобретенном в отношении причин физических и психических заболеваний бушуют уже на протяжении десятилетий, но наращивание знаний о наследственности, генетическом картировании и молекулярной генетике за прошедшую четверть века позволило нам лучше понять роль природы. Один из подходов к этой дискуссии предполагает исследование близнецов: идентичные близнецы (обладающие одинаковым набором генов), принятые на воспитание в разные семьи, изучаются спустя некоторое количество лет на предмет заболевания. Если один из близнецов проявляет признаки ПРЛ, вероятность того, что и другой, воспитанный в иной обстановке, также получит диагноз ПРЛ, составляет от 35 до 70 % в отдельных исследованиях, что придает больше веса аргументу о врожденных причинах. Специфические пограничные черты, такие как тревожность, эмоциональная лабильность, суицидальные наклонности, импульсивность, злость, охота за острыми ощущениями, агрессия, когнитивные искажения, путаница с идентичностью и проблемы в отношениях, тоже могут быть во многом обусловлены генетически.

Наследственность также касается и членов семьи. Среди родственников людей с ПРЛ обычно чаще встречаются перепады настроения, повышенная импульсивность, злоупотребление наркотиками и алкоголем и расстройства личности, особенно ПРЛ и антисоциальное расстройство.

Наша человечность берет начало в сложной и уникальной цепочке хромосом, которые формируют индивидуальность. Хотя один конкретный ген сам по себе не решает нашу судьбу, комбинация кодов ДНК на различных хромосомах все же играет роль в уязвимости к болезни. Отдельные гены уже были ассоциированы с болезнью Альцгеймера, раком груди и другими заболеваниями; тем не менее другие локусы хромосом и факторы окружающей среды тоже имеют определенное значение. Молекулярная генетика идентифицировала конкретные изменения в генах (полиморфизмы), которые связаны с ПРЛ. Любопытно, что те же гены влияют на выработку и обмен нейромедиаторов: серотонина, норэпинефрина и дофамина. Эти вещества способствуют коммуникации между клетками мозга и влияют на включение и выключение определенных генов. Было установлено, что изменения в перечисленных нейромедиаторах связаны с расстройствами пищевого поведения, дерегуляцией импульсов и чувствительностью к боли.

Нейроэндокринология

В пограничную патологию вовлечены и другие эндокринные (гормональные) нейромедиаторы. Нарушение регуляции NMDA (N-метил-D-аспартат) было отмечено при ПРЛ и при некоторых других заболеваниях и связано с диссоциацией, эпизодами психоза и повреждением когнитивных способностей. Нарушения в опиоидной системе организма (связанные с эндорфинами) были доказаны при ПРЛ и привязаны к диссоциативному опыту, болевой чувствительности (особенно среди индивидов, наносящих себе ранения) и злоупотреблению опиатами. Ацетилхолин – еще один нейромедиатор, влияющий на память, внимание, обучаемость, настроение, агрессию и сексуальное поведение и связанный с ПРЛ.

Хронический или повторяющийся стресс может также нарушить нейроэндокринный баланс. Стресс активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (HPA), которая выделяет кортизол и активирует иммунную систему организма. В обычной ситуации острого стресса эта система активирует продуктивные механизмы «бей или беги». Внутренний механизм обратной связи действует как термостат, чтобы затем выключить ось и вернуть организм в состояние равновесия. Тем не менее продолжающийся стресс нарушает этот регенеративный цикл, и стрессовая реакция продолжается и не ослабевает, оказывая негативный эффект на тело, в том числе сокращая характерные зоны мозга. Эта модель развития наблюдается при нескольких расстройствах, включая ПРЛ, ПТСР, глубокую депрессию и некоторые тревожные расстройства.

Неврологические нарушения

Нарушения в работе мозга часто ассоциируются с ПРЛ. Множество пациентов с ПРЛ переживали травмы головы, энцефалит, эпилепсию, проблемы с обучаемостью, имели ненормальные показатели ЭЭГ (электроэнцефалограмма, мозговые волны), расстройства сна и незначительные аномальные неврологические «мягкие признаки».

Сложные методы картирования мозга – фМРТ (функциональная магнитно-резонансная терапия), КТ (компьютерная томография), ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) и ОФЭКТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография) – объяснили некоторые анатомические и физиологические отклонения, связанные с ПРЛ. Как уже было отмечено (см. главу 3), результаты исследований показывают чрезмерную активность частей мозга, связанных с эмоциональными реакциями (лимбическая система) и включающих такие мозговые структуры, как миндалина, гиппокамп и мозговая извилина, и в то же время подчеркивают снижение активности внешних частей мозга, связанных с исполнительным мышлением и контролем, таких как префронтальная кора.

Соображения на будущее

С учетом такого прогресса в генетике и нейробиологии ученые в конце концов сумеют более точно выделить подтипы различных проявлений патологии, и, основываясь на этом знании, врачи смогут более точно «модифицировать» то или иное лекарство под конкретного пациента. Проведем аналогию: наше нынешнее понимание психических заболеваний сравнимо с нашим пониманием инфекций в начале и середине 1990-х, до того как врачи научились компетентно культивировать инфицирующие агенты. В то время общепризнанным считалось, что все антибиотики одинаково эффективны – пенициллин был таким же действенным для всех пациентов с инфекцией, как и любой другой антибиотик. Тем не менее, когда ученые открыли, как культивировать отдельные штаммы бактерий и устанавливать их чувствительность к тем или иным антибиотикам, врачи начали прописывать конкретные препараты, наиболее эффективные при конкретной болезни. Иначе говоря, врачи теперь не просто лечат инфекцию или пневмонию, они борются с конкретным штаммом, staphylococcus aureus. Аналогично можно надеяться, что в будущем мы научимся «культивировать» психиатрические заболевания и выбирать лучшее лечение. Мы будем иметь дело с уникальной биологией индивида, а не просто с диагнозом. В результате концепция «недокументированного использования» (когда лекарство прописывается при заболевании, при котором оно не одобрено по инструкции) уйдет в прошлое, поскольку препарат будет действовать на конкретный биологический процесс, а не на тот или иной диагноз.

Открытия в бурно растущих сферах генетики и физиологии мозга привели к появлению новых лекарств от многих физических и психических заболеваний. Огромный прогресс был достигнут в фармакологии, особенно в области биотехнологии; короче говоря, за последние 20 лет появилось множество психотерапевтических препаратов, и некоторые из них доказали свою эффективность при ПРЛ. Хотя ни один из них не нацелен конкретно на лечение ПРЛ, исследования показали, что три основных класса препаратов – антидепрессанты, нормотимики и нейролептики (антипсихотические средства) – приводят к улучшению многих препятствующих адаптации видов поведения, связанных с этим расстройством.

Антидепрессанты

В большинстве исследований рассматривалось применение антидепрессантов, особенно ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС или ИОЗС). К ним относятся, в частности, «Прозак» (флуоксетин), «Золофт» (сертралин), «Паксил» или «Пексева» (пароксетин), «Лювокс» (флувоксамин), «Селекса» (циталопрам) и «Лексапро» (эсциталопрам – относится к циталопраму). Как и ожидалось, эти препараты продемонстрировали эффективность при нестабильности настроения и связанных с ней симптомах депрессии, таких как ощущение опустошенности, чувствительность к отказу и тревожность. Кроме того, было доказано, что ИОЗС снижает неуместные вспышки злости и плохого настроения, агрессивное поведение, деструктивную импульсивность и стремление ранить себя, причем даже в отсутствие симптомов депрессии. Во многих исследованиях для позитивного эффекта требовалась повышенная по сравнению с обычной доза этих препаратов (например, >80 мг «Прозака» или >200 мг «Золофта» в день). Связанная группа препаратов, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), не была изучена так же тщательно, однако может оказывать аналогичное положительное воздействие. Эта группа включает в себя «Эффексор» (венлафаксин), «Пристик» (десвенлафаксин – относится к венлафаксину) и «Симбалту» (дулоксетин).

Более старые антидепрессанты, такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), также были изучены. ТЦА включают в себя «Элавил» (амитриптилин), «Тофранил» (имипрамин), «Памелор» или «Авентил» (нортриптилин), «Вивактил» (протриптилин), «Синекван» (доксепин), «Норпрамин» (дезипрамин), «Асендин» (амоксапин), «Сурмонтил» (тримипрамин) и другие. Эти препараты в целом продемонстрировали меньшую эффективность и в некоторых случаях ухудшали эмоциональный контроль. Таким образом, пациент с диагнозом ПРЛ должен с осторожностью относиться к прописанным препаратам группы ТЦА.

ИМАО – из этой группы в США чаще всего применяются «Нардил» (фенелзин) и «Парнат» (транилципромин) – продемонстрировали эффективность при ПРЛ, сравнимую с ИОЗС. Однако ИМАО обычно дают больше побочных эффектов, более опасны при передозировке и требуют придерживаться пищевых и сопутствующих ограничений, а потому прописываются гораздо реже.

Нормотимики

Эта группа препаратов включает в себя литий – встречающийся в природе элемент – и противосудорожные препараты: «Депакот» (вальпроат), «Тегретол» (карбамазепин), «Трилептал» (окскарбазепин – относится к карбамазепину), «Ламиктал» (ламотригин) и «Топамакс» (топирамат). Согласно рекомендациям Американской психиатрической ассоциации, нормотимики предназначаются для дополнительного лечения, когда ИОЗС или другие средства неэффективны или эффективны лишь частично. Эти лекарства в обычных дозах помогают стабилизировать настроение, снижают тревожность и улучшают контроль импульсивности, агрессии, раздражительности и злости. «Нейронтин» (габапентин), «Дилантин» (фенитоин), «Габатрил» (тиагабин), «Кеппра» (леветирацетам) и «Зонегран» (зонисамид) также входят в эту группу препаратов, но их эффективность при ПРЛ пока исследована недостаточно.

Нейролептики

Эти препараты рекомендуются для первичного лечения когнитивно-перцептивных искажений у пациентов с ПРЛ. Основные мишени нейролептиков: паранойя, диссоциативные симптомы и чувство нереальности происходящего (критерии 9 в DSM-IV-TR – см. главу 2). В сочетании с ИОЗС эти лекарства, обычно в дозировках меньше нормальных, ослабляют чувства злости и агрессивности, стабилизируют настроение, снижают тревожность и обсессивное мышление, импульсивность и сверхчувствительность в межличностных отношениях.

Первые исследования проводились со старыми нейролептиками, такими как «Торазин» (хлорпромазин), «Стелазин» (трифлуоперазин), «Трилафон» (перфеназин), «Халдол» (галоперидол), «Наван» (тиотиксен) и «Локситан» (локсапин). Более новые препараты, называемые атипичными антипсихотиками, также продемонстрировали эффективность, имея при этом менее сложные побочные действия. В их число входят «Зипрекса» (оланзапин), «Сероквель» (кветиапин), «Риспердал» (рисперидон), «Абилифай» (арипипразол) и «Клозарил» (Клозапин). Другие препараты из этой группы – «Инвега» (палиперидон – относится к рисперидону), «Фанапт» (илоперидон), «Сафрис» (азенапин) и «Геодон» (зипрасидон) – либо еще не изучены, либо показывают противоречивые результаты.

Анксиолитики

Анксиолитики, хоть и помогают при острой тревоге, но, как оказалось, повышают импульсивность и могут стать предметом злоупотребления и привыкания. Эти транквилизаторы, в основном относящиеся к классу, известному как бензодиазепины, включают, среди прочего, «Ксанакс» (алпразолам), «Ативан» (лоразепам), «Валиум» (диазепам) и «Либриум» (хлордиазепоксид). «Клонопин» (клоназепам) – бензодиазепин более длительного действия, эффективнее воздействующий на серотонин, – успешно справлялся с симптомами агрессии и тревожности и, возможно, является единственным бензодиазепином, полезным при ПРЛ.

Антагонисты опиатных рецепторов

«Ревиа» (налтрексон) блокирует выработку собственных эндорфинов организма, вызывающих аналгезию и эйфорию. Некоторые данные свидетельствуют о том, что этот препарат может препятствовать саморазрушительному поведению.

Прочие средства

Гомеопатические или травяные средства обычно не показывали результатов при лечении, за исключением препаратов омега-3 жирных кислот. В ходе одного исследования с небольшой выборкой было обнаружено, что это вещество сокращало агрессивность и депрессию у женщин.

В отношении ПРЛ проводились исследования двух веществ, регулирующих нейромедиатор глутамат. Аминокислота N-ацетилцистеин и «Рилутек» (рилузол) – лекарство, используемое для лечения бокового амиотрофического склероза (болезнь Лу Герига), – продемонстрировали значительное снижение саморазрушительного поведения у двух пограничных пациентов.

Практическое руководство Американской психиатрической ассоциации рекомендует препараты, нацеленные на специфическую группу симптомов. Руководство разделяет симптомы ПРЛ на три основные группы: нестабильность настроения, отсутствие контроля импульсов и когнитивно-перцептивные искажения. Алгоритм рекомендуемых методик лечения с альтернативными тактиками в случае неэффективности предыдущего выбора обобщен в табл. 9.1.

Таблица 9.1. Фармакотерапия для лечения симптомов ПРЛ

Пара слов о «недокументированном использовании»

Официально Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) не одобрило ни одно средство для лечения ПРЛ, так что все обычно используемые лекарства считаются «недокументированными». Хотя сам термин «недокументированное использование» звучит осуждающе, а непосвященным может и вовсе показаться пугающим, недокументированное назначение препаратов довольно распространено при широком спектре заболеваний. Из-за того что фармацевтическая компания тратит в среднем почти миллиард долларов на вывод препарата на рынок, многие компании не добиваются его одобрения для широкого спектра болезней или за рамками ограниченных дозировок, так как такие стратегии могут снизить шансы одобрения в FDA и сильно повысить стоимость разработки. Например, даже несмотря на то что известно благотворное воздействие ИОЗС при нескольких заболеваниях, включая депрессию, ПТСР, тревожные психозы и некоторые болевые расстройства, производители препаратов иногда просто не хотят тратиться на получение одобрения FDA – или рисковать отказом – ради того, чтобы заявить о возможности применения препаратов при всех этих показаниях и/или увеличения дозировки. Когда врач прописывает препарат для лечения болезни, не указанной в официальном списке показаний, или в дозах, выходящих за рамки рекомендаций, это считается «недокументированным использованием». К сожалению, компании, управляющие здравоохранением, могут отказаться одобрить такие (зачастую дорогие) «недокументированные» предписания.

Дженерик содержит тот же основной или активный компонент, что и оригинальная формула, но почти всегда стоит дешевле. Тем не менее это не значит, что дженерик идентичен своему брендовому аналогу. FDA считает дженерик «эквивалентом» брендового препарата, если содержание его действующего вещества в крови у здоровых добровольцев варьирует в пределах 20 %, что для некоторых пациентов составляет значительное различие. Дженерик может также отличаться от оригинала своими неактивными веществами и формой выпуска (например, таблетки или капсулы). Более того, один дженерик может значительно отличаться от другого (теоретически до 40 % вариации в содержании в крови). Основной вывод из этого заключается в том, что, если переход на дженерик сэкономит значительную сумму, его стоит попробовать. Тем не менее, если симптомы появятся снова, лучше всего будет вернуться к брендовому препарату. Кроме того, если вы принимаете работающий дженерик, не переходите на другой эквивалент. А также помните, что некоторые аптеки и врачи получают бонусы за перевод пациентов на те или иные дженерики.

Многие пациенты получают лечение более чем от одного «поставщика». Зачастую психотерапию может осуществлять немедицинский специалист (психолог, социальный работник или консультант), в то время как лекарства назначает врач (психиатр или терапевт). Преимущества такого сценария включают меньшую стоимость (в связи с чем он поощряется компаниями, организующим медицинское обслуживание), участие большего числа специалистов и разделение вопросов психотерапии и фармакотерапии. Однако это же разделение может быть и недостатком, поскольку оно позволяет потенциальным пациентам делить специалистов на «хороших врачей» и «плохих врачей», что вносит сумятицу в процесс лечения. Тесная коммуникация между профессионалами, лечащими одного и того же пациента, важна для успеха процесса. В большинстве случаев предпочтительнее будет психиатр, имеющий навыки как в лечении препаратами, так и в психотерапии.

Как и само расстройство, мнение специалистов касательно прогноза для пациентов с ПРЛ скачет из одной крайности в другую. В 1980-х годах расстройства личности Оси II считались устойчивыми и стабильными на протяжении времени. В DSM-III утверждалось, что расстройства личности «начинаются в детстве или подростковом возрасте и сохраняются в стабильной форме (без периодов ремиссии или обострения) на протяжении взрослой жизни». Такое представление контрастировало с большинством расстройств Оси I (такими, как глубокая депрессия, алкоголизм, биполярное расстройство, шизофрения и т. д.), которые считались более эпизодическими и поддающимися фармакологическому лечению. Доля суицидов среди больных ПРЛ приближалась к 10%. Все это говорило в пользу высокой вероятности безнадежного прогноза для пациентов с ПРЛ.

Тем не менее долгосрочные исследования, опубликованные в последние несколько лет, продемонстрировали значительный прогресс по прошествии времени. В этих исследованиях, в ходе которых пациенты с ПРЛ наблюдались на протяжении десяти лет, до 2/3 пациентов больше не отвечали пяти из девяти определяющих критериев расстройства и поэтому могли считаться «излеченными», поскольку не удовлетворяли формальному определению из DSM. Прогресс наблюдался как при лечении, так и при его отсутствии, хотя у пациентов, получавших лечение, ремиссия наступала быстрее. Несмотря на эти оптимистичные открытия, было обнаружено, что, хотя этих пациентов нельзя формально определить как «страдающих ПРЛ», некоторые из них по-прежнему испытывали трудности в межличностном общении, что осложняло их социальную жизнь и трудовые взаимоотношения. По всей видимости, более острые и заметные симптомы ПРЛ (которые по большей части и определяют расстройство), такие как суицидальное поведение и нанесение себе ранений, деструктивная импульсивность и квазипсихотическое мышление быстрее реагируют на лечение или проходят сами, чем устойчивые признаки темперамента (страх одиночества, чувство опустошенности, зависимость и т. д.). Говоря коротко, хотя прогноз сейчас гораздо лучше, чем было принято думать раньше, некоторые пограничные личности продолжают бороться с нескончаемыми проблемами.

Те, кому удается побороть болезнь, проявляют большую способность доверять и устанавливать удовлетворительные (пусть даже и не всегда очень близкие) отношения. У них формируется более четкое понимание цели и более стабильное понимание себя. В каком-то смысле, даже если пограничные проблемы и сохраняются, эти пограничные личности становятся лучше.