Глава 4
Покер вслепую и копченый лосось
Майкл Брэденбергер обратился ко мне через нашего общего друга Рика, которого мы знали со студенческих времен, проведенных в Принстоне. Рик описал Майкла как интересного парня: талантливый, квалифицированный управляющий хеджевого фонда, всего в жизни добившийся самостоятельно. По словам Рика, если бы я поискал информацию о Майкле в интернете, то нашел бы несколько десятков страниц: статьи о его бизнесе в The Wall Street Journal и Businessweek, об его участии в благотворительности, а в блогах – светские сплетни из Чикаго, где он живет.
Несколько лет назад ему диагностировали наследственное заболевание – полипоз, ассоциированный с геном MUTYH. Рик рассказал, что Майкл недавно сделал секвенирование своего генома и хотел бы получить больше информации, чем дал его генетический консультант.
Рик также поведал мне, что Майкл просто помешан на конфиденциальности. Он хранил информацию о своем геноме на веб-сайте с таким высоким уровнем защиты, что даже Агентство национальной безопасности не смогло бы его взломать. Довольно скоро я испытал на себе пристрастие Майкла к приватности, попав в ресторан на Манхэттене, который был специально спроектирован для тайных и уединенных бесед. Его номер телефона отсутствовал в телефонных книгах. С улицы в него можно было попасть через неприметную красную дверь, а само здание снаружи выглядело незаконченной стройкой. Столы, покрытые белыми скатертями, стояли далеко друг от друга. Внутреннее убранство было оформлено в стиле усадебной постройки XIX в.
Наши тела обладают по меньшей мере семью способами защиты своих генов от многочисленных и разнообразных опасных внешних воздействий. Нам постоянно угрожают: воздух, которым мы дышим, ультрафиолет и солнечная радиация, а также неизбежные случайные ошибки в нашей ДНК, замены или потери нуклеотидов, которые накапливаются в процессе естественного старения из-за того, что на протяжении всей нашей жизни клетки регулярно делятся.
Первыми формами жизни на Земле были ДНК-содержащие бактерии, появившиеся более 3 млрд лет назад. В те времена в атмосфере Земли кислорода почти не было, и эти организмы дышат другими газами, такими как метан.
Перенесемся вперед еще на миллиард (плюс-минус несколько сотен миллионов) лет, когда появились цианобактерии, которые развили неслыханное умение расти и получать энергию с помощью фотосинтеза, используя солнечные лучи. Древние цианобактерии были чудовищно плодовиты, неистово размножаясь, они заполнили все теплые и солнечные места на нашей планете.
Однако таким образом цианобактерии приблизили то, что теперь называется кислородной катастрофой. В процессе фотосинтеза, когда организмы, используя энергию света, поглощают углекислый газ из воздуха, они выделяют кислород в качестве побочного продукта, который накапливается в атмосфере планеты. Кислород очень нестабильное токсичное вещество, он может повреждать ДНК и РНК, а также множество других важных биомолекул, таких как липиды и белки. Кислород моментально вырывает у них электроны, отрывая кусок молекулы или разрушая ее на части.
Эволюционный успех цианобактерий и повышение содержания кислорода в атмосфере привело к одному из крупнейших массовых вымираний в истории Земли. Было две причины, из-за которых погибли почти все живые организмы. Во-первых, бактериальная жизнь в то время не была приспособлена к такому страшному мутагену и не могла с достаточной скоростью исправлять кислородные повреждения молекул. Во-вторых, кислород реагирует с метаном в атмосфере, приводя к антипарниковому эффекту: средняя температура на Земле снизилась на несколько градусов. Результаты оказались не менее губительны: начался крупнейший за все 4,5 млрд лет истории Земли ледниковый период.
Через несколько сотен миллионов лет установилось равновесие. Сегодня в воздухе, которым мы дышим, содержится 21 % кислорода, и мы не можем жить без него. Если кислород заканчивается, то и мы «заканчиваемся» довольно быстро и неприятно. Когда мы кормим огонь дровами, ему, чтобы их сжечь, нужен кислород, так же и наши тела используют силу этого вещества, чтобы разрушать молекулы, в которых запасена энергия, и обеспечивать нас топливом, которое используется во всех жизненно важных процессах. Параллельно иммунная система успешно использует токсичное свойство кислорода в наших интересах. Занимаясь патрулированием, специальные защищенные клетки, называемые макрофаги и гранулоциты, используют кислородные радикалы как оружие для борьбы с инфекциями и даже с раковыми клетками.
Чтобы защититься от этого ужасного загрязнителя атмосферы, который мы называем кислородом, бактерии, растения, насекомые, а позже и люди начали использовать особый восстановительный механизм, получивший название эксцизионной репарации оснований. Он занимается исправлением повреждений, которые постоянно возникают в нашем теле под действием кислорода.
Гены постоянно эволюционировали с момента их возникновения во времена древней жизни на Земле, создавая новые способы защитить геном, так что получилось некоторое подобие многофункционального швейцарского армейского ножа для нуклеотидов.
Кроме кислорода, существуют и другие вещества, повреждающие ДНК схожим образом. Например, в подгорелой пище имеются макромолекулы, содержащие окисленный углерод, азот и серу. К окислительному стрессу также может приводить взаимодействие нашего микробиома – бактерий, живущих в кишечнике, – с иммунной системой, которая поддерживает порядок среди полезных микробов, при необходимости выделяя собственные кислородные радикалы. В нижних отделах кишечника особенно высокое содержание серы, наверное, вы об этом уже знаете, потому что у большинства из нас, к несчастью, нет меркаптанной аносмии – врожденной неспособности ощущать запах кишечных газов. Сера, как и кислород, может образовывать радикалы и повреждать кишечник человека. Это большая проблема для клеток, образующих желудочно-кишечный тракт. Среди более 100 различных видов клеток нашего организма клетки кишечника делятся быстрее всех, раз в несколько дней. Большинство людей обычно начинают проверяться на рак ободочной и прямой кишки в возрасте 50 лет, значит, к тому времени стволовые клетки их кишечника успеют поделиться более 130 000 раз. А чем чаще клетка делится, тем больше вероятность, что ДНК будет повреждена при копировании из-за окислительного или серного стресса, что в свою очередь увеличивает риск развития рака. Относительно недавно исследователи с разных континентов независимо друг от друга показали, что тонкие вытянутые серные бактерии Fusobacteria могут также увеличивать риск развития рака ободочной и прямой кишки, а кроме того, способствовать воспалению и заставлять клетки кишечника делиться чаще.
Если вещества из окружающей среды повредили ДНК, большое значение для восстановления имеют некоторые дополнительные гены. Есть семьи, в которых из поколения в поколение передаются мутации в таких генах, защищающих ДНК. Раньше у людей из этих семей чаще развивался рак желудка. Но теперь это не так. Когда в первой половине XX в. широкое распространение получили холодильники для хранения еды, у потомков с теми же самыми мутациями рак желудка стал возникать гораздо реже. Одно из объяснений заключается в том, что раньше, чтобы сохранить мясо надолго, люди использовали копчение и вяление. Процесс копчения убивает все скрывающиеся в нем болезнетворные бактерии, но при этом в процессе горения выделяются определенные химические вещества. После того как такие вещества попадают в пищу, съедаются и расщепляются в желудке, они могут вызвать повреждения ДНК. К таким веществам относятся окисленные и алкилированные белки, жиры и другие соединения, вызывающие мутации, химически изменяя ДНК, а также другие виды возможных канцерогенов, которые повышают риск развития рака.
При копчении, вялении и засолке говядину, птицу, свинину и рыбу обычно замачивают в растворе различных солей. Таким образом мясо становится нежнее, но в то же время несет в себе потенциальные проблемы, так как некоторые традиционные рецепты предлагают использовать нитраты. При этом увеличивается образование вредных веществ, в том числе и нитрозаминов, которые могут прицепляться к ДНК и сбивать с толку полимеразу, определяющую, какой из нуклеотидов – А, Ц, Г или Т – надо поставить на данное место при удвоении ДНК. Кстати, нитрозамины найдены в табачном дыме и в дыме электронных сигарет.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США ограничивает содержание нитритов в мясе и мясопродуктах, потому что опасается возможного роста числа раковых заболеваний населения. Эта проблема, безусловно, не ограничена семьями с наследственными синдромами, связанными с системой репарации ДНК. Совсем недавно ВОЗ, основываясь на эпидемиологических данных, а не на более убедительных клинических исследованиях, пришла к выводу, что потребление бекона, ветчины и хот-догов немного увеличивает риск развития рака желудка и толстой кишки.
Тем не менее использование копчения, вяления и засолки для приготовления пищи сопровождало нас на протяжении веков (и, возможно, тысячелетий) и уже стало неотъемлемой частью культуры и традиции.
Кроме того, мы знаем, что важным фактором риска для развития раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта является воспаление. Воспалительные заболевания кишечника – это комплекс как наследственных, так и приобретенных расстройств, которые вызывают хроническое раздражение клеток тонкого и толстого кишечника, что может повышать вероятность развития рака ободочной и прямой кишки.
Кроме наших генов, на увеличение риска возникновения рака могут оказывать влияние бактерии, живущие в кишечнике. Хроническое инфицирование бактерией Helicobacter pylori и воспалительная реакция, направленная на то, чтобы избавить желудок от этой бактерии, хорошо известные факторы риска развития рака желудка отчасти из-за сопутствующего повреждения, которое наносит иммунная система, вооруженная кислородом. Как правило, H. pylori легко уничтожаются за несколько недель, если принимать нужные антибиотики и лекарства, которые регулируют кислотность желудка.
В развивающихся странах со слабой инфраструктурой здравоохранения H. pylori присутствует в желудке почти всегда, что повышает частоту случаев рака желудка. В то же время в развитом мире заболеваемость раком желудка резко упала благодаря массовому использованию холодильников, очистке воды и безопасности продуктов питания.
С одной стороны, благодаря системе здравоохранения снизилась заболеваемость раком желудка, с другой – необычайно возросло число случаев рака легких. Из-за эволюции системы эксцизионной репарации оснований и связанных с ней генов наши легкие отлично приспособлены для работы со страшным ядом кислородом, который врывается в нашу грудь каждую секунду благодаря матушке-природе, создавшей ужасную армию растений, выделяющих кислород. Два века назад стало очевидно, что вдыхаемый кислород не вызывает рак легких. До той поры рак легких был редким заболеванием и составлял 1 % случаев из всех смертельных злокачественных опухолей. Сегодня от него гибнет больше всего людей, на его долю приходится чуть менее четверти всех смертей от рака. В начале XX в. ученые предположили, что рак легких из редкого превратился в ужасающе частое заболевание из-за распространения по воздуху токсических веществ, образовавшихся благодаря выбросам промышленных газов, выхлопу автомобилей и асфальтированию дорог. Однако частота встречаемости рака легких растет со схожей скоростью в странах с менее развитой промышленностью, меньшим числом машин и асфальтированных дорог.
Рост заболеваемости раком легких происходил параллельно с распространением дешевого и массового производства сигарет в конце XIX – начале XX в. Табачный дым содержит смесь канцерогенов и кислородных радикалов. По еще неокончательно понятным причинам только у каждого седьмого курильщика со стажем развивается рак легких. Создается впечатление, что на устойчивость или склонность к этой форме рака может влиять наследственная изменчивость.
Майкл вырос на границе трех штатов в благополучном пригороде Нью-Йорка. Его детство было вполне обычным. С медицинской точки зрения ни он сам, ни его семья не представляли собой ничего интересного. Это хорошая неинтересность, люди обычно ее не ценят, пока их жизнь не наполнится тревогой, реанимационными отделениями, визитами к врачу и медицинскими процедурами.
Однажды холодным чикагским утром связанная с медициной сторона жизни Майкла в плохом смысле стала гораздо менее скучной. Тогда ему было 27 лет. Его разбудили завывания ветра, дувшего от озера Мичиган в сторону небоскреба, в котором он жил. Его постельное белье и пижама окрасились ярко-красной кровью, текшей из заднего прохода Майкла. Он отправился в отделение скорой помощи.
В целом он заботился о своей повседневной жизни и прекрасно себя чувствовал, поэтому был искренне потрясен тем, что у него могло случиться что-то серьезное. Он чувствовал себя достаточно неплохо, чтобы самостоятельно поймать такси для поездки в больницу, а не вызвать машину скорой помощи. Майкл был геем, и в первую очередь он испугался СПИДа. Естественно, врачи в отделении сначала заподозрили инфекцию, но у него не было ни жара, ни лихорадки, ни боли, ни поноса, никаких других признаков инфекционного заболевания.
Ко всеобщему удивлению, у Майкла обнаружили рак толстой кишки. Опухоль шириной всего в несколько сантиметров, к несчастью, повредила крупную кишечную артерию. Поэтому возникло кровотечение. Такое неприятное и нетипичное проявление болезни, возможно, спасло жизнь Майклу. Его ближайшие родственники не болели раком, Майкл был первым. Вся его семья была в шоке. Рака не было ни у его родителей, ни у сестры. У одной из его бабушек был рак груди, но он появился, когда ей было 60 лет. Ничто в семейном анамнезе не предвещало, что Майкл скоро познакомится с генетикой раковых заболеваний человека.
Поскольку на момент получения диагноза Майкл был молод, ему в Чикаго сделали генетический анализ. У него обнаружилась мутация в гене MUTYH. Белок, кодируемый этим геном, отвечает за решение весьма распространенной проблемы. Кислород или другие вещества повреждают в ДНК гуанины (Г), которые должны связываться с цитозинами (Ц). В этом случае, когда ДНК копируется перед делением клетки, напротив гуанина (Г) вместо нужного нуклеотида может случайно встать аденин (А). Соответственно, в клетках людей с полипозом, связанным с геном MYH, и особенно в раковых клетках есть хороший опознавательный молекулярный признак: пары Г – Ц заменяются на А – Т. В опухоли будет пониженное содержание пар Г – Ц и повышенное Т – А.
Выявить мутацию в MUTYH очень важно. Таким пациентам надо часто обследовать толстый и тонкий кишечник и, возможно, желудок, потому что у них возникают новообразования, называемые полипами, которые иногда превращаются в раковые опухоли. Полипы могут быть одиночными, но могут исчисляться сотнями. Если полипов много и они выходят из под контроля, то проводят хирургическую операцию. Однако эта операция отличается от обычно практикуемой при раке толстой кишки. Как правило, чтобы предотвратить развитие новых опухолей, появляющихся из полипов, удаляют больше здоровой ткани кишечника.
Поскольку такое заболевание встречается редко, провести клиническое исследование носителей мутаций довольно сложно. Хотя в настоящее время данных немного, считается, что у носителей может быть выше риск развития рака щитовидной железы. Она накапливает йод, который входит в состав тироидных гормонов, а йод может окисляться.
Учитывая, что такой полипоз встречается нечасто, «генетическая молния» ударила в одно место дважды. Во-первых, в США риск развития рака толстого кишечника в течение жизни составляет 6 %, и из них только у 10 % он возникает в возрасте младше 30 лет. И среди всех пациентов с такой формой рака только у нескольких процентов есть мутация в гене MUTYH.
Во-вторых, у Майкла был мозаицизм. Полипоз, связанный с геном MUTYH, – рецессивное заболевание, и это значит, что обе копии гена должны быть с мутацией. Поэтому в семье Майкла не было проблем с раком кишечника в более ранних поколениях. У его родственников, помимо мутантной рецессивной копии гена, была работающая доминантная. Они были носителями этого заболевания, но по большому счету это им не мешало.
Большинство людей с такого рода заболеваниями наследуют одну испорченную копию гена от отца, а другую от матери. Однако та мутация, которая есть у Майкла, унаследована только от отца. Примерно у двух третей клеток его тела обе копии гена мутантные. После зачатия, когда его эмбрион состоял всего из нескольких клеток, одна из них получила две копии одного и того же участка хромосомы, который содержал мутацию в гене MUTYH. Соответственно, все потомки этой эмбриональной клетки были обречены нести две копии рецессивной мутации.
Явление, когда у одной и той же особи возникают клетки с разным набором генов, называется мозаицизмом. Впервые у животных он был показан в 1930-х гг. во время исследований мух дрозофил. В 1950-х гг. ученые обнаружили, что мозаицизм возможен и у человека, они открыли то, что сегодня называют термином «гермафродитизм», хотя более правильно называть «интерсексуальностью» ситуацию, когда у людей есть и мужские, и женские признаки из-за того, что в организме есть клетки с XX- и XY-хромосомами. Другие примеры мозаичности – трехцветные коты, чья окраска представляет собой смесь пятен разных цветов, и, может быть, покойный Дэвид Боуи, рок-звезда, у которого радужные оболочки правого и левого глаза были разного цвета.
C этой точки зрения почти все мы во многом похожи на лоскутное одеяло – с разной степенью мозаичности по разнообразным редким мутациям в наших клетках. И наша генетическая неоднородность может со временем меняться. Считается, что развитие генетической мозаичности – важная часть процесса старения и в первую очередь основа для развития раковых заболеваний. Таким образом, хотя геномы наших клеток относительно постоянны на протяжении жизни, непрерывный ручеек мутаций, приводящих к мозаичности, делает генетическую стабильность не реальностью, а скорее теоретическим принципом. В недавних исследованиях выяснилось, что примерно у 2 % людей старше 50 лет наблюдается мозаичность более чем в 5 % клеток. Возможно, это лишь верхушка айсберга. Вероятно, это число значительно увеличится по мере усовершенствования технологий выявления мозаичности.
Масштабные исследования, в том числе выполненные более чем на 50 000 человек, также свидетельствуют, что при увеличении мозаичности при старении повышается и риск развития различных форм рака, в первую очередь рака крови, для которого в процессе старения риск возрастает более чем в 10 раз.
Майклу удалили опухоль толстого кишечника вместе с большой частью кишки, так как был риск появления нового рака. Восстановившись, Майкл обнаружил, что эта процедура незначительно повлияла на его жизнь.
Он вернулся к своей работе. Из соображения конфиденциальности генетический анализ был анонимным и результаты не были внесены в медицинскую карту Майкла. То, что у него был мозаицизм и две мутантные копии MUTYH присутствовали не во всех клетках тела, означало, что появление проблем в его случае несколько менее вероятно, чем у многих других людей, у которых обе мутантные копии были во всех клетках организма. Однако рак кишечника в 27 лет напомнил, что заболевание для каждого человека событие бинарное. У вас либо будет рак, либо нет.
Мы обнаружили у него мозаичность по анализу клеток крови, но на основе этой информации довольно сложно предположить, сколько клеток, образующих его кишечник, желудок, мочевой пузырь и другие органы, несут эту мутацию. Для обоснованных научных и медицинских выводов можно было бы провести инвазивное исследование клеток во всех прочих органах, но это было бы не очень приятно для Майкла. А не сделав этого, мы бы знали только, что как минимум одна клетка его толстого кишечника развилась в опухоль. Поэтому из практических соображений Майкл согласился, что ему необходимо вовремя проходить онкологический профилактический осмотр. Даже после операции ему надо ежегодно обследовать оставшуюся часть ободочной и прямой кишки, а раз в пять лет – желудок. Кроме того, он решил ежегодно делать МРТ брюшной полости и головы в поисках других форм рака, хотя не было ясно, какую пользу это ему принесет.
Майкл снова встал на ноги и не позволил диагнозу замедлить свою жизнь. Он начал собственное дело, основал инвестиционный фонд и вложил туда свои деньги и деньги родственников и друзей. Он потратил годы на разработку алгоритмов, помогающих выиграть хотя бы в половине сделок на рынке ценных бумаг. Это позволило ему попасть в 1 % самых богатых людей. Он рассказал, что привык корректировать свои коммерческие стратегии раз или два в году. Но в последнее время, по мере того как в этой области становилось все больше участников и росла конкуренция, ему приходилось пересматривать свои компьютерные алгоритмы раз в месяц или даже чаще. По словам Майкла, фонд процветал, пусть и с некоторыми головокружительными подъемами и спадами, прибавившими ему несколько седых волос. Однако Майкл был скрупулезным парнем, который верил в написанные им алгоритмы, держал свои эмоции под контролем и умел в суете увидеть суть. Скоро я получил возможность наблюдать, как он применяет свой аналитический детализированный подход к своей болезни.
Я встретился с Майклом в Манхэттене в том безымянным ресторане вдали от Мэдисон-авеню. Это не было злачным заведением: обстановка в стиле конца XIX в., расположенные отдельно друг от друга столы, чтобы можно было вести доверительные разговоры, и блюда континентальной кухни. Я до сих пор не знаю названия этого ресторана и есть ли у него номера телефона. Майкл был высокого роста и с узким лицом. У него были светлые волосы, небольшие залысины и усы. Одетый немного официально, он носил сшитый на заказ изысканный костюм темно-серых и синих тонов. Он быстро и четко говорил, в его речи безошибочно узнавался немного суховатый акцент выпускника Лиги плюща. Из-за полипоза и мозаицизма Майкл буквально подсел на генетику. Он запоем читал все статьи по этой теме. Он секвенировал свой геном в частной клинике и из соображений конфиденциальности хранил копию результатов на жестком диске, отдельно от своей медицинской карты. Он уже общался со многими медицинскими генетиками и теперь хотел бы узнать мое мнение по ряду вопросов. Он внимательно изучил информацию обо мне и даже прочитал некоторые из моих научных статей о генетике рака толстой кишки.
Майкл заработал много денег, заставляя законы вероятности работать на себя. Он хотел сделать то же самое и с генетической информацией. Он сказал, что «не любит играть в покер вслепую».
Он был восхищен тем, что узнал о своих генах. Особенно Майкла позабавило, что, несмотря на его высокий интеллект, доля неандертальских генов в его геноме была необычно высока. У него, как и примерно у 1 % всех мужчин, среди предков был Чингисхан, об этом свидетельствовали особенности его Y-хромосомы. Секвенирование выявило у него аллель, который немного ухудшает переваривание лактозы, и действительно, когда он ел молочные продукты, у него бывало легкое вздутие живота. Но Майкл хорошо понимал, что это все праздные разговоры.
С медицинской точки зрения были более серьезные особенности, которые он хотел со мной обсудить. Майкл серьезно беспокоился о здоровье и профилактике заболеваний. И он очень хотел, чтобы отсеквенированный геном этому помог.
Из-за сексуальной ориентации у Майкла была высокая вероятность заразиться гепатитом C. При этом у него была фармакогенетическая особенность, обеспечивающая наилучший ответ на противовирусные препараты, применяемые для лечения этого заболевания. Он был расстроен, что у него нет того аллеля гена CCR5, который эффективно защищает от ВИЧ. Однако он считал, что лучше знать, чем не знать.
Кроме того, предыдущий генетический консультант рассчитал, что у Майкла на 20 % выше вероятность того, что к 50 годам случится сердечный приступ. Сам Майкл не был согласен с методом, используемым для расчета этой вероятности, потому что там имелось множество допущений. Так, предполагалось, что риск связан с повышенным кровяным давлением, однако у Майкла его пока не было. Это заставило Майкла сомневаться в статистическом методе, используемом для такой количественной оценки. Было очень интересно общаться с пациентом, разделяющим мою страсть к генетическим тонкостям. Я закончил свой обед задолго до Майкла и теперь просто сидел и слушал.
Майкл понимал, что большинство генетических предрасположенностей – это сложные признаки. Гены и факторы среды взаимодействуют такими хитрыми способами, что мы, как правило, не знаем точно, что именно делают те или иные варианты генов и внешние факторы. Он понимал также, что без серьезного семейного анамнеза и без очевидных мутаций в генах, вызывающих заболевания сердца, очень сложно оценить риск для конкретно его комбинации аллелей, многие из которых никогда ранее не были описаны в научной литературе.
Тем не менее Майкл тщательно следил за своим рационом и уровнем холестерина. Его подход заключался в оценке не относительного, а абсолютного риска развития заболеваний. И теперь он был уверен, что для большинства болезней этот риск очень низкий.
В то же время Майкл не видел особого смысла в том, что говорил врач, направивший его на генетический анализ. Большую часть своих открытий Майкл сделал самостоятельно, используя PubMed – интернет-ресурс для поиска по научным публикациям (многие из которых доступны бесплатно). Этот ресурс спонсируется Национальными институтами здравоохранения США и доступен каждому.
Довольно долго Майкл жаловался на низкое качество многих генетических исследований и что «мы» (генетики) работаем плохо, а должны работать лучше. Также он пожаловался, что у большинства врачей по сравнению с людьми, работающими в области экспериментальной экономики, низкий интеллект и они не умеют хорошо считать, кроме тех случаев, когда речь идет об оплате их услуг.
Майкл привык к методам, позволяющим расправиться с огромным объемом данных в экспериментальной экономике. Он мог бы придумать идею коммерческой стратегии, многократно протестировать ее на разных больших наборах данных, чтобы повысить надежность, и делал это быстро. В то же время он был расстроен отсутствием в генетике таких огромных массивов данных. Это мешало ему разобраться со своим геномом, несмотря на жажду получить эту информацию. Я предположил, что для работы с такими объемами данных мировому сообществу потребуется секвенировать геномы миллионов людей и сопоставить все их электронные медицинские карты с найденными вариантами генов. Я сказал, что, вероятно, понадобится некоторое время, чтобы заставить людей задуматься над этой идеей, и что для этого нужны крупные начальные инвестиции от мецената. К сожалению, Майкл, похоже, не стремился выступить в этой роли.
Однако главный вопрос, с которым хотел разобраться Майкл, секвенируя свой геном, касался риска развития рака. Майкл был мозаичным, и он был очень озабочен вопросом, почему он получил рак толстой кишки в таком раннем возрасте, ведь это означало наличие неопределенно высокого риска возникновения рака где-нибудь еще в организме. Если примерно каждый пятый может прожить всю жизнь с такой же мутацией, но без раковой опухоли, то почему Майкла коснулось это еще в молодости? Он не сумел найти в своем геноме такие взаимодействия, которые могли бы это объяснить. С его точки зрения, оставалось еще много непонятного.
Наконец он меня озадачил самой главной проблемой, ради которой в первую очередь и затевалась эта встреча. Дело касалось дыма. Но не сигаретного, а дыма для копчения рыбы.
Майкл хотел понять, может ли его питание повлиять на риск развития рака. В частности, он все говорил и говорил, как ему нравится копченый лосось. Он каждую неделю с удовольствием ел самого лучшего копченого лосося еще со времен своего детства, проведенного в окрестностях Нью-Йорка. Майкл выезжал на спортивную рыбалку в Финляндию, Ньюфаундленд и Аляску в поисках идеального лосося. Это была его страсть, граничащая с одержимостью.
Для людей, у которых хорошо исправляются повреждения в ДНК, такая диета была бы нормальной, но в желудочно-кишечном тракте Майкла исправление повреждений было нарушено. Прочесав свой геном в поисках причины рака, он предположил, что виновато взаимодействие генов и факторов среды. Могла ли мутация вместе с избытком копченого лосося, которого он ел с детства, привести к развитию рака толстого кишечника? Похоже, питание влияет на общий риск возникновения рака толстого кишечника и на развитие различных синдромов, связанных с исправлением ДНК. Майкл ознакомился с литературой, в которой было описано, что у семей, которые столетиями подвергались высокому риску развития рака желудка, это заболевание перестало возникать после появления холодильников и снижения содержания нитратов в пище. Майкл хотел узнать, может ли он продолжать есть своего любимого копченого лосося или это опасно?
С точки зрения Майкла, стоимость ежегодной колоноскопии и МРТ вкупе с причиняемыми ими неудобствами были вполне приемлемы. Однако его аппетит и разум не могли договориться друг с другом. Это странная ситуация, но она очень распространена среди моих пациентов (конечно же, и среди всех людей в целом). Даже после того, как Майкл глубоко разобрался в собственном геноме и хорошо изучил механизмы развития полипоза, связанного с геном MYH, перспектива отказаться от чего-то, что он так сильно любит, возмущала его до глубины души.
Я сказал Майклу, что есть уйма вопросов, многого мы вообще не знаем. Мы пока копнули совсем неглубоко. Некоторым читателям может показаться, что вопрос про копчености несколько странный, но на самом деле это очень разумный вопрос. Многие вопросы подобного рода просто пока не имеют однозначных ответов. Может быть, мы никогда не сможем найти достаточно пациентов, чтобы получить статистически значимые данные для ответа, каким бы жизненно важным ни был вопрос Майкла. Ни у него, ни у нас еще долго не будет возможности применить подходы, используемые в экспериментальной экономике к данным генетики. Возможно, они не появятся никогда.
Итак, что мы пока можем сделать? Как быть, если у нас нет необходимой информации? Мы могли бы на скорую руку вывести собственное соотношение риска и выгоды для этой ситуации. В тот день во время обеда с Майклом я по старой традиции начал записывать все известные плюсы и минусы на обратной стороне салфетки.
Самые хорошие и эффективные клинические рекомендации строятся на принципах доказательной медицины. Этот термин придумал Дэвид Эдди – врач, медицинский аналитик и математик. В 1990 г. он определил доказательную медицину как «точное описание доказательств, имеющих отношение к медицинским процедурам, и выбор процедур на основе доказательств» с целью лечения конкретных пациентов.
Чтобы дать Майклу наилучшие рекомендации на основе особенностей большинства его генов, у нас было недостаточно данных. Хотя про полипоз, связанный с геном MUTYH, существует обширная научная литература, описывающая, как с ним справиться в клинике. Получить генетические данные относительно просто. Гораздо сложнее дать Майклу те точные практические советы касательно профилактики, которых он требовал. Не существовало ни клинических исследований, ни многочисленных работ в области молекулярной эпидемиологии, которые позволили бы ответить на вопрос, засевший в голове у Майкла. А пока что, не имея всего этого, нам надо было сделать наиболее вероятное предположение. Поедание копченого лосося действительно может быть вредно для Майкла, но на самом деле у нас нет возможности узнать, насколько серьезными могут быть последствия. Может быть, он никогда не заболеет раком, даже съев тонну копченостей. Его может сбить машина или даже убить самолет, врезавшийся в здание задолго до того, как у него разовьется рак. На 100 % было известно лишь то, что Майкл любит копченую лососину.
Майкл был расстроен, исчерпав возможности современного генетического знания. В конце концов тяга к вкусу детства взяла верх над его высоким интеллектом. Этот любитель риска, успешно играющий с вероятностями, решил, что в отсутствие однозначной информации он продолжит есть своего любимого копченого лосося. Субъективная польза перевесила субъективный риск.
Примерно год спустя я разговаривал c Майклом. В оставшейся части толстой кишки у него нашли и удалили два быстрорастущих полипа. Он еще раз обдумал эту тему и пересмотрел свое решение, хотя все еще любит копченого лосося. Сейчас он ест его в меньших объемах и бережет до особого повода. Он обнаружил, что теперь, когда он из предосторожности ест рыбу значительно реже, он получает от этого большее удовольствие.
