Глава 11
Геном с украшениями
Непродолжительный, но жестокий голод, известный как Голодная зима, случился на западе Нидерландов в последние месяцы Второй мировой войны, когда в конце 1944-го – начале 1945 г. немецкая армия устроила блокаду этого региона. Поставки продовольствия опасно снизились, составив лишь треть от нормы, и люди вынуждены были есть траву и луковицы тюльпанов.
Поэтому неудивительно, что у многих женщин, которые были беременны во время Голодной зимы, дети родились с весом ниже нормального. Эта проблема была наиболее актуальна для тех младенцев, чьи матери во время голода были уже на последних месяцах, потому что именно тогда плод должен набирать основной вес.
Если матери страдали от голода в начале беременности, а затем получали адекватное питание, дети добирали необходимые килограммы в конце беременности и рождались с нормальным или близким к тому весом.
С точки зрения медицины здесь нет ничего удивительного. Главные сюрпризы этого ужасного «эксперимента» по нарушению питания матери и плода проявились со временем. Оказалось, что ранние неблагоприятные воздействия, такие как голод, модифицируют наши гены, и эти изменения могут сохраняться десятилетиями на протяжении нашей взрослой жизни.
Когда 1940-е гг. сменились следующими десятилетиями, благодаря склонности голландцев к педантичному ведению регистрационных записей эпидемиологи могли сравнивать взрослеющих детей, переживших Голодную зиму, и их братьев и сестер, которых это не затронуло. Поскольку у братьев и сестер половина генов общая, получается очень удобная выборка для анализа последствий недостаточного питания в материнской утробе.
Хорошая новость заключалась в том, что дети со сниженным весом, родившиеся во время или сразу после Голодной зимы, выросли достаточно здоровыми. Да, у них и в детском, и во взрослом возрасте рост был ниже среднего, но при этом реже, чем у братьев и сестер, развивалось ожирение; таким образом, им удавалось избежать медицинских проблем, связанных с излишним весом. Повезло?
Все было иначе для другой группы детей Голодной зимы. Их матери не получали полноценного питания, когда плод был на ранних стадиях развития, но на поздних сроках эти дети «добрали свое» и родились на первый взгляд нормальными младенцами. Ученые проследили их дальнейшее развитие в детстве, молодости и затем в среднем возрасте и обнаружили удивительную, тревожную и неожиданную закономерность. У этой группы была предрасположенность не просто к ожирению, но к целому комплексу проблем, который часто называют метаболическим синдромом. У них не только был лишний вес, но и большая склонность к диабету, гипертонии и болезням сердца. Во взрослом возрасте представители этой группы почти в два раза чаще страдали от болезней сердца по сравнению с голландцами, родившимися в последующие или предыдущие годы.
Казалось, что эти неожиданные последствия не были связаны c ДНК и не имели отношения к генетике. Ведь у юных жертв Голодной зимы гены были те же, что и у их братьев и сестер, родившихся до или после этой зимы. В соотношении «гены/среда» среда у них тоже была общая. Они жили в одних и тех же домах, ели за одним столом. Но их братья и сестры вырастали без такого количества проблем со здоровьем. В чем же дело?
В итоге ученые пришли к выводу, что ответ на эту загадку все же в некоторой степени затрагивает ДНК. Ясно, что не было никаких особых генов, измененных у этой группы. Но почему-то к ДНК были присоединены особые метки, из-за которых она читалась совершенно по-другому. В 2010 г. исследователи из Лейденского университета в Нидерландах вместе со своими коллегами из Колумбийского университета в США, по-видимому, сумели окончательно объяснить механизм произошедшего.
Перебрав более 20 000 генов, они нашли нечто необычное в связи с геном под названием инсулиноподобный фактор роста 2 (ИФР-2), про который уже было известно, что его белок играет важную роль в раннем развитии и влияет на вес и рост людей даже во взрослом возрасте. ИФР-2 синтезируется в печени и выделяется в кровь. Этот гормон считается основным посредником для гормона роста и одним из важнейших белков, определяющих рост и вес. Ученые обратили внимание на особые химические структуры, так называемые метильные группы, которые украшали этот ген. Про эти соединения известно, что они важны для эпигенетических (приставка эпи по-гречески означает «над» или «выше») процессов. При этом сам набор генов в клетке не меняется, однако клетка начинает совершенно иначе с ними работать.
Это исследование принесло свои плоды. Ученые обнаружили, что у тех людей (а на момент исследования им было уже за 60 лет), которые были в утробе матери во время самых тяжелых времен Голодной зимы, по сравнению с их братьями и сестрами, родившимися раньше или позже, было намного меньше метильных групп, переключавших активность таких генов, как ИФР-2. Благодаря этой работе удалось подтвердить то, о чем долгое время только догадывались. Стрессовый фактор (в случае Голодной зимы это недоедание) переключает гены, подобные ИФР-2, эпигенетически, то есть не затрагивая саму нуклеотидную последовательность. Важно, что эти изменения в ДНК могут сохраняться на протяжении всей жизни.
До конца непонятно, почему Голодная зима повлияла столь вредным образом. Возможно, эти эпигенетические изменения просто «шрамы» на ДНК, как их называет сотрудник Лейденского университета Элин Слэгбум. Однако есть и интересная альтернативная идея, что в процессе эволюции такие изменения в эпигеноме появились как реакция на недоедание. Это похоже на своего рода программирование механизма выживания ребенка, который родился в мире голода. Другой соавтор исследования 2010 г. – Бас Хейманс предположил, что «эпигенетика может быть механизмом, который позволяет человеку быстро приспособиться к изменившимся обстоятельствам… Возможно, метаболизм детей Голодной зимы благодаря эпигенетическим изменениям перешел на более экономичный уровень».
Влияние питания родителей на их еще не родившихся детей иногда называют теорией Баркера – по имени британского ученого Дэвида Баркера, который впервые выдвинул ее в 1990 г. Согласно этой теории, если в пище отца много жиров и мало белков или если в пище матери мало калорий, то плод будет готовиться к жизни в условиях недоедания и сформируется так называемый экономный фенотип с метаболизмом, приспособленным для набора и поддержания оптимального веса. Поэтому жировая ткань новорожденных, или «детский жирок», будет развита сильнее у тех младенцев, чьи матери недоедали во время беременности. Аналогично, по теории Баркера, у людей (а также мышей), если отец плохо питается, у ребенка будет выше склонность к ожирению. С мышами были проведены научные эксперименты, в которых было показано, что, если самец получает пищу с низким содержанием белка, это приводит к ожирению у его потомков. Предполагается, что стресс, вызванный скудным питанием, вызывает эпигенетические изменения в сперматозоидах.
Эпигенетика нужна для нормального развития животных и растений. После оплодотворения первые, пока еще не дифференцированные клетки делятся, появляются новые клетки, каждая из которых получает полный набор генетической информации. Как из этой общей генетической информации одна из клеток может понять, какие белки производить, чтобы стать клеткой кожи, другая – клеткой печени, еще одна – клеткой мозга или крови или любой из сотен разных видов клеток с разными функциями? Иными словами, откуда новая клетка кожи «знает», какую часть генома ей надо прочитать, чтобы выполнять свою функцию, и какие фрагменты проигнорировать, потому что в них информация для нейронов или клеток крови?
Ответ заключается в действии метильных групп и некоторых других типов эпигенетических химических изменений, которые работают как переключатели, включая и выключая участки целого генома в каждой клетке. Этот процесс можно сравнить с выделением некоторых слов и предложений и зачеркиванием других в огромной энциклопедии.
Иначе говоря, само содержание генетической информации не меняется. Но эти «надгенетические» переключатели могут влиять на то, какая часть этой информации будет прочитана. В каждой клетке двойная спираль ДНК эффективно упакована. Она обмотана сложными петлями вокруг белковых структур гистонов, которые чем-то похожи на катушку для нитки. От того, насколько плотно или неплотно фрагмент нити обмотан вокруг гистонов, может зависеть, какие участки ДНК включены (экспрессируются), а какие выключены (блокированы). Процесс метилирования, когда к ДНК присоединяются метильные или более крупные ацетильные группы, позволяет дополнительно управлять экспрессией генов.
Учитывая, насколько важна эпигенетика для нормального развития и дифференцировки клеток, неудивительно, что нарушение этих процессов приводит к расстройствам и заболеваниям. И действительно, сейчас ученые пытаются разобраться, какую роль эпигенетика играет в формировании разных болезней, начиная от аутоиммунных, например волчанки, и заканчивая такими, как рак. Есть основания предполагать, что гены, которые могут в норме подавлять развитие рака, в некоторых опухолях выключены с помощью метилирования. Это очень перспективная тема для исследований. По такому признаку можно было бы определять некоторые опухоли на более ранних стадиях развития, например рак толстой кишки, и создавать надежные диагностические тесты для этих заболеваний.
Удивительно, но, как свидетельствуют новейшие исследования, эпигенетические изменения могут фактически передаваться по наследству следующим поколениям. Таким образом опровергается распространенное мнение, что наследственная информация может передаваться от родителей к детям только через последовательность нуклеотидов в ДНК.
Так, у эпидемиологов, изучающих голландскую Голодную зиму, есть «предварительные данные», что предрасположенность к плохому здоровью передается внукам тех женщин, которые столкнулись с недоеданием. Причем дети этих женщин сами никогда не попадали в условия голода.
Довольно сложно исследовать такие эффекты на людях. Мы живем гораздо дольше, и наше генетическое разнообразие выше, чем у лабораторных мух дрозофил и мышей. Кроме того, мы не желаем (по личным причинам, которые ученым не понять) на протяжении десятилетий участвовать в экспериментах, в которых кто-то контролирует, что мы едим, куда мы ходим и (особенно) с кем мы спариваемся.
Однако исследователи, работающие с лабораторными животными, наблюдали передачу такой информации по наследству. Например, у фруктовой мушки Drosophila melanogaster. В 2009 г. ученые из Швейцарской высшей технической школы Цюриха сообщили, что смогли изменить цвет глаз у мушки дрозофилы с помощью инкубации ее эмбрионов при необычно высокой температуре. Когда группа исследователей под руководством биолога Ренато Паро повышала температуру с 25 °C до 37 °C, потомки мух появлялись не с белыми глазами, как обычно, а с красными. Затем ученые скрещивали поколения красноглазых мух, но эмбрионы выращивались уже при нормальной температуре. Оказалось, что эффект сохранялся на протяжении как минимум шести поколений. Когда провели секвенирование ДНК у красноглазых потомков, выяснилось, что генетическая информация не изменилась, последовательность нуклеотидов была такая же, как и у исходных родителей с белыми глазами.
Рассмотрим еще одну историю, на этот раз с геном агути у мышей. Если на этом гене нет особым образом расположенных метильных групп, то мышь, у которой в норме шерсть должна быть бурого цвета, рождается с желтоватым окрасом. Обычно такие мыши набирают лишний вес и более подвержены раковым опухолям. В различных экспериментах было показано, что если беременную самку с таким нарушением кормить пищей с высоким содержанием фолиевой кислоты, витамина B12 и холина (которые участвуют в метилировании ДНК и, по-видимому, обеспечивают эпигенетические изменения), то ее у потомков будет нормальный бурый мех и у них не появится ожирения. Когда они вырастут и размножатся, их потомство будет нормальным и с большим количеством метилированных участков ДНК.
В 2013 г. в журнале Biological Psychiatry была опубликована статья про возможность передачи стресса из поколения в поколение. Исследователи из Хайфского университета в Израиле ранее показали, что если подвергнуть самок лабораторных крыс даже небольшому стрессовому воздействию, то это приведет к изменениям в поведении потомства. Воздействие заключалось в том, что крысам постоянно меняли температуру в клетке, где они жили, в то время как контрольную группу содержали в стабильных условиях. Эти эксперименты проводили с 45-дневными грызунами (для крыс это подростковый возраст).
Аспирантка Хиба Зайдан вместе с одним из авторов первого исследования, профессором Михой Лешемом, повторили этот эксперимент, обратив внимание на ген CRF-1, про который известно, что он экспрессируется в мозге при стрессе. Ученые обнаружили, что до спаривания этот ген был более активен в яйцеклетке стрессированных самок по сравнению с нестрессированными. Затем исследователи проверили ДНК в тканях мозга крысят сразу после рождения. Оказалось, что и в этом случае в стрессированной группе экспрессия CRF-1 была выше.
На третьем этапе, когда крысята выросли, ученые подвергли некоторых животных из каждой группы потомков тому же воздействию, которое было в первом эксперименте. В результате у самок (что удивительно, не у самцов), чьи матери были стрессированы, экспрессия CRF-1 была заметно выше. Авторы отмечают, что «если раньше мы видели проявление этого эффекта только на поведенческом уровне, то сейчас у нас появились доказательства влияния и на генетическом уровне», по меньшей мере у грызунов.
Указывая на «сходство организмов» грызунов и людей, ученые предполагают, что их исследование может отражать и то, что происходит с детьми, чьи матери подвергаются различным стрессовым воздействиям.
Еще раньше, в 2012 г., Майкл Скиннер из Университета штата Вашингтон и Дэвид Крюс из Техасского университета в Остине опубликовали в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences статью, в которой было показано, что воздействие на беременных крыс широко используемым фунгицидом винклозолином усиливает стресс-реакцию не только во втором поколении, но даже и в третьем.
И хотя Скиннер уже много лет изучает эпигенетическое воздействие загрязняющих веществ, пестицидов и других химикатов, он говорит, что «мы и подумать не могли, что стресс-реакция может зависеть от условий среды, в которой жили ваши предки».
Крюс добавляет, что «мы сейчас являемся этим третьим поколением людей, со времени начала химической революции, которые подвергаются воздействию химикатов», поэтому «эксперименты на животных как раз и моделируют эту ситуацию».
Хорошо известно, что продукты питания или химические вещества, с которыми сталкивается мать, могут повлиять на здоровье ребенка. Но сейчас происходит смена парадигмы. Предположительно, экологические и даже психологические условия, а также личный опыт родителей могут повлиять не только на их ребенка, но и на последующие поколения. Если это так, то нам надо думать не только о том, как среда, в которой мы живем, воздействует на нас, но и о том, как это повлияет на будущие поколения.
