История породы ксоло по крайней мере на 2000 лет древнее первых сообщений о китайской хохлатой собаке. Это одна из старейших и редчайших пород мира и может справедливо называться первой собакой американцев. Археологические находки свидетельствуют о том, что ксоло сопровождали человека при его первой миграции через Берингов пролив. Их высоко ценили за целебные и мистические силы, и в результате чистота породы сохранена до наших дней. Древние глиняные фигурки дают представление о том, что ксоло фактически не изменились на протяжении веков, и современные ксоло имеют поразительное сходство с этими первобытными остатками материальной культуры.

Название породы ксолойтцкуинтли происходит от имени бога индейцев-ацтеков Ксолотля и слова «йтцкуинтли» — в переводе с наречия ацтеков — собака Ксоло имеет особенное религиозное значение для многих древних культур. Возраст глиняных и керамических статуэток ксоло, обнаруженных в захоронениях тольтеков, ацтеков, майя, запотеков и индейцев колима, более 3000 лет. Знаменитые керамические собачки колимы обеспечивают возникновение сложной связи, которая существовала веками между человеком и ксоло.

Репутация ксоло как целителя сохраняется и по сей день. Считается, что собака препятствует и лечит многочисленные недомогания, такие как ревматизм, астма, зубная боль и бессонница. В Мексике и Центральной Америке, существуют затерянные деревни, где ксоло все еще держат определенно за ее лечебную силу. Невозможно определить степень ее эффективности в этой области, но, несомненно, слабое тепло от кожи ксоло дает смягчающий эффект страдающему.

Эта порода всегда считалась сторожем и защитником, и полагали, что ксоло защищает дом от злых духов, также как и от злоумышленников. В древние времена ксоло часто приносили в жертву и сжигали вместе с хозяином для того, чтобы они сопровождали его душу во время путешествия в загробный мир. Ксоло также использовали в качестве пищи во всех районах Мексики и Центральной Америки Многие верили, что употребление в пищу мяса ксоло приносит духовную защиту. Они считались прекрасным деликатесом и употреблялись при жертвенных обрядах, брачных церемониях и на похоронах. Особое значение придавалось окрасу ксоло, и для ритуальных церемоний отбирались собаки только определенною окраса.