Глава 5. В болезни и в здравии

Возьмите глобус и поверните его так, чтобы с вашей стороны большая его часть была синей. Вы увидите Тихий океан, ошеломляющий своими просторами. А теперь ткните пальцем прямо в его середину. Теперь чуть пониже и правее. Ваш палец оказался на архипелаге Лайн – группе из 11 крошечных островков, появившихся из ниоткуда у черта на куличках. Они находятся примерно в 5600 километрах от Калифорнии, в 6100 километрах от Австралии и в 7900 – от Японии, прямо-таки олицетворяя собой уединенность. Если вам хочется оказаться как можно дальше от всего мира, а покинуть планету нет возможности, эти острова – то, что вам нужно. Вот какой огромный путь пришлось преодолеть Форесту Роуэру, чтобы узреть самые прекрасные коралловые рифы из тех, что он когда-либо видел.

В августе 2005 года Роуэр нырнул с палубы «Уайт Холли» в воды рифа Кингмен на севере архипелага, как раз неподалеку от береговой гряды^[178]. Сквозь кристально чистую воду он разглядел целую армию кораллов, выходящую из океанских глубин и устилающую дно пышным ковром. Этот риф, знакомый нам по мультфильму «В поисках Немо», представляет собой роскошную экосистему со множеством знаменитостей – там и морские дьяволы, и дельфины, и косяки шестиполосых каранксов, и стайки клыкастых луцианов-кубер, и даже акулы. Вокруг дайверов кружили по меньшей мере 50 темноперых серых акул, каждая размером примерно с человека. Однако Роуэр и другие ученые были невозмутимы, ведь они знали, что акулы – это признак здорового рифа, и были только рады увидеть, что их тут много. К тому же охотятся акулы в основном по ночам, так что, если исследователи успевали в№ернуться на корабль до заката, опасность им не угрожала. И они всегда тянули до последнего. Последний исследователь взбирался на палубу, когда солнце уже почти садилось за горизонт, и, как позже писал Роуэр, «много акул» превращались в «черт побери, очень много акул!».

В семистах километрах на юго-восток, на острове Рождества, известном сейчас под названием Киритимати, все было совсем не так. Там Роуэр увидел «пожалуй, самые безжизненные рифы» из всех, что видел за всю жизнь. Процветающий, богатый, разнообразный мир Кингмена сменился призрачными скелетами кораллов, покрытыми слизью, – будто по рифу прошлась неведомая сила и лишила его цвета и жизни. В мутной воде плавали какие-то пылинки. Рыбы почти не было. Акул не было совсем – за сто проведенных под водой часов исследователи не заметили ни одной.

Так было не всегда. В 1777 году на острове Рождества побывал Джеймс Кук, и его штурман сделал пометку о «бесчисленных акулах». Даже в конце XX века здесь еще обитали эти крупные хищники, а рифы были здоровы. Все изменилось в 1988 году, когда люди вовсю принялись его заселять. Сейчас там около 6500 жителей – немного, но достаточно для того, чтобы истребить всех акул и уничтожить рифы. Кингмен, в отличие от острова Рождества, никогда не был заселен. Там земли хватит максимум на три футбольных поля – и заселять-то нечего. Благодаря своей неприветливости на суше он остался настоящим раем под водой. Роуэру он позволил взглянуть в прошлое, на те великолепные рифы, что когда-то открылись взору капитана Кука. А вот остров Рождества олицетворяет собой наше печальное, лишенное кораллов будущее, несущее с собой, как мы вскоре поймем, многие распространенные человеческие заболевания.

Кораллы – это животные с мягкими трубчатыми телами, увенчанными жалящими щупальцами. Мы их такими практически не видим, потому что они прячутся в известняке, который сами же и производят. Эти каменные остовы и образуют собой рифы – подводные пейзажи из ветвей, выступов и валунов, в которых обитает множество морских животных. На протяжении сотен миллионов лет кораллы занимались постройкой рифов, но не исключено, что дни подводного строительства сочтены. Популяции кораллов у Карибских островов сильно сократились. Могучий Большой Барьерный риф у Австралии потерял большую часть кораллов. Целая треть рифообразующих видов кораллов находится под угрозой вымирания. Из-за углекислого газа, вырабатываемого человеком, солнечное тепло остается в океанах и нагревает их. Из-за повышения температуры кораллы изгоняют из своих клеток водоросли, обеспечивающие их питательными веществами. А без водорослей они слабеют и бледнеют. Углекислый газ к тому же и сам растворяется в океанах, повышая степень кислотности воды. В результате снижается число доступных карбонат-ионов, необходимых кораллам для постройки рифов, так что те начинают постепенно разрушаться. Ураганы, корабли и прожорливые морские звезды изнашивают их еще больше. Лишившись расцветки, пищи, дома и строительных материалов, бедные кораллы заболевают. Им угрожает целая палитра заразы: «белая чума», «черная лента», «розовая линия», «красная лента»^[179]. Таких болезней насчитываются дюжины, и за последние десятилетия они сильно распространились.

И это странно. Как правило, инфекции распространяются быстрее в тех случаях, когда концентрация переносчиков достаточно высока, но частота заболеваний кораллов подскочила как раз тогда, когда популяции кораллов пошли на убыль. Дело в том, что специфичные патогены вызывают лишь часть этих заболеваний. С остальными дело обстоит сложнее: судя по всему, их вызывают большие группы микробов, работающих вместе, или бактерии, являющиеся частью микробного мира кораллов. Именно этот мир и привлек внимание Роуэра.

Волосы у Роуэра черные и взлохмаченные, манеры непринужденные, а голос резкий. Он одевается во все оттенки черного и темно-серого и носит серебряные украшения. Он – пионер метагеномики, принципиально новой методики, заключающейся в описании микробов с помощью их генов, о которой мы читали во второй главе. Сначала Роуэр использовал эту методику для описания вирусов в открытом океане, а потом переключился на кораллы. Другие ученые уже выяснили, что микроскопических ребят кораллам не занимать. На каждом квадратном сантиметре их поверхности содержится 100 миллионов микробов – это в десять с лишним раз больше, чем на таком же участке кожи человека или почвы в лесу. Кораллы считаются чудесным и многоликим миром, но большая часть их многоликости невидима. Забудьте о скатах, черепахах и электрических угрях – большую часть природы кораллового рифа составляют бактерии и вирусы, причем большинство из них не изучили до сих пор.

А что эти микроорганизмы делают? «Ну, во-первых, они занимают место», – объясняет Роуэр. В теле коралла не так уж много источников пищи и участков, пригодных для обитания микробов. Если эту нишу займут полезные микробы, опасным будет негде приткнуться, так что само присутствие разнообразного микробиома препятствует появлению болезней. Такой эффект называется колонизационной резистентностью. Если ее нарушить, начнет распространяться инфекция. Роуэр предположил, что именно это и стало причиной разрушения стольких рифов. Явления, вызывающие стресс кораллов, – нагревание океанов, повышение кислотности воды, избыток питательных веществ – нарушают их партнерство с микробами. У кораллов остаются искаженные, истощенные сообщества микробов, восприимчивые к заболеваниям или даже способные сами их вызывать^[180].

Чтобы проверить свою теорию, Роуэр должен был исследовать самые разные рифы – от нетронутых до разоренных. Так он и попал на «Уайт Холли». За два месяца этот корабль прошел мимо четырех северных островов архипелага Лайн по нарастанию человеческой деятельности: риф Кингмен (не заселен), атолл Пальмира (несколько десятков человек), остров Фаннинг (2500 жителей), остров Рождества (5500 жителей). Пока остальные исследователи занимались подсчетом рыбы и сбором кораллов, Роуэр и его коллега Лиз Динсдейл изучали местных микробов. Они взяли по образцу воды с каждого участка и пропустили ее сквозь стеклянный фильтр с такими крохотными отверстиями, что даже вирусы бы не пролезли. Затем они соскребли с этих суперситечек всех оставшихся там микробов и пометили их флуоресцентными красками, чтобы светились под микроскопом. «Этими крошечными светящимися точками была начерчена судьба кораллов – здоровье или увядание», – писал позже Роуэр.

Динсдейл и Роуэр обнаружили, что чем больше на местности людей, тем больше становится микробов. Если сравнить остров Рождества с Кингменом, мы увидим, что высшие хищники, такие как акулы, перестали господствовать на рифе и их остались единицы, доля покрытия кораллами упала с 45 до 15 %, а количество микробов и вирусов в воде увеличилось в 10 раз. Все эти закономерности сплелись в сеть причинно-следственных связей, основанную на борьбе за власть между кораллами и их давними соперниками – макроводорослями^[181].

Некоторые водоросли приходятся кораллам союзниками – обитают у них в клетках, обеспечивая их пищей, или же образуют твердый поверхностный слой розового цвета, объединяющий отдельные колонии в одну большую и прочную. Но макроводоросли – их противники: они борются с кораллами за территорию. Взлет водорослей означает падение кораллов – и наоборот. На большинстве рифов макроводоросли находятся под контролем местных садовников-вегетарианцев – например, рыбы-хирурги и рыбы-попугаи объедают их так, что от них остаются лишь ухоженные лужайки. Но люди вылавливают травоядных рыб острогами, удочками и рыболовными сетями. К тому же мы истребляем высших хищников, таких как акулы, что приводит к стремительному росту популяций хищников среднего звена – а они, в свою очередь, поедают травоядных. В любом случае мы даем водорослям фору. Ухоженные лужайки разрастаются и становятся заросшими лугами, а живущие рядом с ними кораллы погибают. Дженнифер Смит, еще одна участница экспедиции, продемонстрировала это с помощью простого эксперимента. Она поместила кусочки кораллов и водорослей в смежные аквариумы, разделенные лишь фильтром, о котором мы говорили выше. Микробы через них пройти не могли, а вода с растворенными в ней веществами могла. Спустя два дня все кораллы погибли. Водоросли выделяли в воду что-то, что их убивало. Токсин? Не исключено. Но когда Смит обработала кораллы антибиотиками, они выжили. Значит, не токсин. И не микробы – фильтры не дали бы им добраться до кораллов. Нет, водоросли вырабатывали нечто, убивающее кораллы с помощью их собственных микробов.

Это «нечто» оказалось растворенным органическим углеродом (РОУ) – по сути, это углеводы в воде. Когда макроводорослей вокруг кораллов становится слишком много, они вырабатывают РОУ в огромных количествах и устраивают микробам пир на весь риф. В естественных условиях углеводы водорослей отправились бы вверх по пищевой цепочке, попав в организм травоядных рыб и, наконец, акул. В одной-единственной акуле – энергия от нескольких тонн водорослей. Однако, если акул больше нет, углеводы остаются в самом низу пищевой сети. Там, вместо того чтобы питать рыб, они питают микробов. Те, в свою очередь, объедаются и начинают быстро расти и размножаться, поглощая весь имеющийся кислород. В итоге кораллы задыхаются.

Однако РОУ не питает всех микробов одновременно. Будучи высокоэнергетической, легко перевариваемой пищей (Роуэр сравнивает его с гамбургерами), он предпочитает кормить быстрорастущие виды, а патогены в основном к ним и относятся. У рифа Кингмен к семействам, способным вызывать болезни у кораллов, относятся лишь 10 % микробов, а у острова Рождества – аж половина. «Поверьте, вы бы не захотели там поплавать, – пишет Роуэр. – А вот у кораллов, увы, нет выбора». Значит, нет ничего удивительного в том, что больных кораллов у острова Рождества в два раза больше, чем у Кингмена, притом что в целом там в четыре раза меньше кораллов. (Позже выяснилось, что несколько здоровых рифов у острова Рождества все же сохранилось – на бывших полигонах для испытаний ядерного оружия. Рыбаки туда не ходят из-за страха облучения, что и спасло рыб и кораллы.) Эти воды напоминают грязную больничную палату, забитую больными с ослабленным иммунитетом. Как и больные в такой палате, кораллы крайне редко умирают из-за экзотических патогенов, прибывших к ним издалека. В основном их поражают условно-патогенные части их собственных микробиомов, поглощающие запасы РОУ во вред своим хозяевам.

Описанная Роуэром последовательность событий образует замкнутый круг. Кораллы, погибая, предоставляют больше места водорослям, которые вырабатывают еще больше РОУ, которые питают еще больше патогенов, которые убивают еще больше кораллов. В конце концов этот цикл набирает такую скорость, что весь риф перестает быть королевством рыб и кораллов и становится империей водорослей – скорее всего, необратимо. «Ужасно все это. И так быстро! – жалуется Роуэр. – Так можно за год уничтожить целый риф. Вот он растет и процветает – и вдруг он мертв».

Начало этому порочному циклу может положить любой из стресс-факторов, ослабляющих рифы. В 2009 году научная группа Роуэра подвергла одни кусочки коралла повышенной температуре, другие – повышенной кислотности воды, третьи – повышенной концентрации питательных веществ или большему количеству РОУ. В результате микробиомы кораллов перестали быть такими, как у здоровых рифов, и стали напоминать сообщества, заселяющие больные кораллы. Также были основания считать, что появилось больше генов вирулентности, с помощью которых бактерии поражают организм хозяев, а также вирусов, родственных тем, что вызывают у человека герпес. Вирус герпеса, например, может прятаться себе в геноме хозяина и не высовываться, пока его не активирует какой-нибудь стресс-фактор. Тогда латентный прежде вирус даст о себе знать язвочками на коже человека. Мы не знаем точно, какой вред причиняют кораллам бактерии и вирусы, но болезнь накрывает их с большой вероятностью^[182].

Люди же могут запустить этот цикл по-своему, порой неожиданным образом. В 2007 году рыболовное судно длиной более 25 метров село на мель у рифа Кингмен – возможно, из-за возгорания двигателя. Происхождение и название судна неизвестны, как и судьба его команды. А вот его влияние на риф очевидно до ужаса. Когда корабль развалился, его куски начали падать на риф, создав тем самым мертвую зону длиной в километр, совсем не похожую на знакомые нам выцветшие развалины. Эти кораллы покрыты темными водорослями, а вода вокруг них чрезвычайно мутная. Такие рифы называются черными. Они представляют собой настоящий Мордор из мира Толкиена, только морской. Появляются они, когда в экосистеме, где мало питательных веществ, откуда-то появляется уйма железа. Железо удобряет макроводоросли, и они начинают расти так стремительно, что даже травоядные рыбы не поспевают их подстригать. А затем водоросли дают начало циклу Роуэра: больше РОУ – больше микробов, больше патогенов, больше болезней, больше погибших кораллов.

Группа Роуэра нашла черные рифы и в других местах у архипелага Лайн – всегда по течению от того места, где когда-то произошло кораблекрушение. В отличие от таких мест, как остров Рождества, где практически все кораллы разрушены, черные рифы могут появиться даже в безупречно чистых водах. «Нет, серьезно: вот тут у нас здоровый риф, – показывает на стол Роуэр, – а вот эта его часть мертва». Он ударяет ладонью по середине стола. «В любом месте, где есть хоть капелька железа, да хоть болтик, образуется маленький участок черного рифа».

В 2013 году работники Службы охраны рыбных ресурсов и диких животных США убрали портящее рифы судно из Кингмена. Они вручную подняли тонны обломков на поверхность, нарезали их плазменными горелками и бензопилами, а затем переправили куски на сушу. Под водой остался лишь основной двигатель, который весит больше двух тонн – железа там довольно много. Теперь большая часть лома исчезла из мест обитания кораллов, а значит, у них есть шанс выздороветь.

Другим рифам повезло меньше. Они страдают не из-за одноразового поступления в их среду железа, а из-за постоянного влияния человеческой деятельности. Исследователи из группы Роуэра ко всему прочему измерили степень нашей активности в 99 участках Тихого океана и составили единый рейтинг, отражающий совокупность влияния рыбалки, промышленности, загрязнения, судоходства и других факторов на среду. Они также рассчитали «рейтинг микробиализации» для этих участков – пропорцию количества энергии в экосистеме, питающей микробов, а не рыб. Выяснилось, что эти рейтинги прямо пропорциональны друг другу. Делая наше присутствие все более заметным, мы нарушаем древнюю связь между кораллами и их микробами, превращая роскошные и живописные рифы, где полно рыбы, в блеклую водорослевую пустошь, томящуюся в бульоне из патогенов.

Именно так, по словам Роуэра, и погибает коралловый риф: сначала его ослабляют многочисленные угрозы, а потом губят собственные микробы. Это объяснение гибели рифов не единственное, но определенно убедительное и увлекательное – Великая единая теория гибели кораллов. Оно наглядно показывает, что крупнейшие акулы связаны с мельчайшими вирусами. Оно доказывает, что в конце концов судьбу рифа определяет его невидимая часть. Как сказал Роуэр, «хоть коралловые рифы и крайне сложные создания, за их здоровье или увядание в первую очередь отвечают микробы».

Вспомните о заболеваниях, вызываемых микробами. Вспомните о гриппе, СПИДе, кори, лихорадке Эбола, свинке, бешенстве, оспе, туберкулезе, чуме, холере и сифилисе. Хоть они и отличаются друг от друга, структура у них похожа. Их причиной становится один микроорганизм – вирус или бактерия. Он поражает наши клетки, размножается за наш счет и вызывает предсказуемые симптомы. Его можно найти, изолировать и исследовать, а если повезет, и убрать, положив недугу конец.

Результаты исследований кораллов Роуэром указывают на иной тип заболевания, вызываемого микробами, – у них нет одного-единственного виновника, которого мы знаем^[183]. Такие заболевания вызваны целым сообществом микробов, которое вдруг стало опасным для организма. Сами по себе эти микробы не являются причинами болезней – просто все сообщество перешло в состояние патогенности. У этого состояния и название есть – дисбиоз^[184]. Это слово означает разлад и разногласия в месте, где процветали гармония и взаимовыручка. Это настоящая противоположность симбиозу – дисбиоз контрастирует со всеми его формами, которые мы уже видели.

Вспомните, что особь любого животного, будь то человек или коралл, сама по себе экосистема. Она развилась под влиянием микробов и не перестает оживленно с ними взаимодействовать. Не забывайте и о том, что интересы этих партнеров нередко противоречат друг другу, так что хозяевам приходится держать своих микробов под контролем – кормить излюбленной пищей, запирать в нужных тканях и вести надзор с помощью иммунной системы. А теперь представьте, что нечто берет и разрушает весь этот контроль – меняет пропорции видов бактерий в микробиоме, побуждает их активировать другие гены, производить другие вещества. Искаженное сообщество продолжает вести диалог с хозяином, но тон их общения меняется. Иногда он становится провокационным и в буквальном смысле провоцирует воспаление, когда микробы пробираются в ткани, где им не место, или чересчур возбуждают иммунную систему. А иногда микробы заражают хозяев, воспользовавшись ее временной слабостью.

Это и есть дисбиоз. Тут дело не в том, что особи не справляются с патогенами, а в том, что между разными видами – хозяином и симбионтом – нарушается связь. Это заболевание, ставшее экологической проблемой. Здоровых особей можно сравнить с нетронутыми джунглями, пышными лугами или рифом Кингмен. Больных – с распаханными полями, загрязненными озерами или выцветшими рифами у острова Рождества: они – экосистемы, в которых устроили бардак. Такое представление о здоровье довольно запутанно, и оно вызывает множество важных вопросов. Прежде всего, нужно выяснить, что собой представляют эти изменения – причину заболевания или всего лишь его последствия?

«А что у вас в термосе?» – поинтересовался я.

Мы с профессором Джеффом Гордоном и двумя его студентками ехали в лифте Университета Вашингтона в Сент-Луисе. Одна из студенток держала в руках металлическую коробку.

«Да так, кал в тюбиках», – ответила она.

«Там у нас микробы из кала здоровых детей, ну и истощенных тоже. Мы этих микробов в мышей переселим», – объяснил Гордон таким тоном, словно зауряднее этого ничего и быть не может.

Джефф Гордон – возможно, самый влиятельный и уважаемый ученый, занимающийся человеческим микробиомом. Но и связаться с ним куда сложнее, чем с другими. Мне пришлось шесть лет писать про его исследования, чтобы он наконец ответил на мои письма, так что потрудиться ради привилегированной возможности посетить его лабораторию пришлось изрядно. Приехав сюда, я ожидал, что профессор окажется угрюмым и необщительным, а в итоге встретил приятного, дружелюбного человека с морщинками вокруг глаз, доброй улыбкой и эксцентричными манерами. Обходя лабораторию, он называет всех «профессор», даже своих студентов. Средства массовой информации он не жалует, но не из-за неприветливости, а из-за неприязни к саморекламе. Даже приглашения на научные конференции он отклоняет – центру внимания предпочитает свою уютную лабораторию. Там Гордон больше, чем кто-либо другой, узнал о влиянии микробов на здоровье человека, а также о том, какие связи обоснованы, а какие случайны (causal or casual, выражаясь его словами). Однако при расспросах о его заслугах Гордон говорит, что большую часть работы проделали его студенты и коллеги, с которыми он сотрудничал раньше и сотрудничает по сей день^[185].

Его статус руководителя знаменателен еще и тем, что он уже был выдающимся ученым, опубликовавшим сотни исследований о развитии человеческого кишечника, задолго до того, как начал изучать микробиом. В 1990-х у него появилась идея: а что если на развитие кишечника какое-то влияние оказывают бактерии? Однако он понимал, насколько сложно будет это выяснить. Маргарет Макфолл-Най как раз тогда доказывала, что микробы влияют на развитие гавайской эупримны, но она занималась исследованием лишь одного вида бактерий. В человеческом кишечнике их тысячи. Гордон решил изолировать части кишечника и исследовать их в контролируемых условиях. Ему требовался ценнейший ресурс, который так необходим ученым и которым отказывается делиться биология, – возможность контролировать ситуацию. Другими словами, ему нужны были мыши, много мышей, в организмах которых не было бактерий.

Лифт наконец приехал, и я пошел вслед за Гордоном, студентками и термосом с замороженными фекалиями. Мы вошли в большую комнату – там рядами стояли герметичные камеры из прозрачного пластика. Среда в этих камерах, пожалуй, одна из самых странных на свете – там совершенно нет бактерий, только мыши. В камерах есть все, что им нужно: корм, питьевая вода, солома для гнездышек и домик из пенопласта, где две мышки могут уединиться. Исследователи, работающие под руководством Гордона, стерилизуют все это облучением и кладут в специальные цилиндры. Их кипятят при высокой температуре и давлении, а потом отправляют в камеру через специальные окошки в задней стенке. Для этого используются соединительные рукава – их, конечно, тоже стерилизуют. Над всем этим приходится попотеть, но только при таких условиях мыши рождаются и живут, никак не пересекаясь с микробами. По-научному это называется «гнотобиоз» – от греческого «известная жизнь». Мы точно знаем, что именно живет в этих мышах, точнее, что в них вообще ничего не живет. Каждая из этих мышей – в отличие от всех остальных грызунов на планете – всего лишь мышь. Пустой сосуд. Незакрашенный силуэт. Экосистема, состоящая из одного существа. Ни единого множества эти мыши не вмещают^[186].

К каждой камере через окошки прикреплены черные резиновые перчатки. С их помощью исследователи могут взаимодействовать с тем, что находится в камере. Перчатки очень толстые – я засунул в них руки и тут же вспотел. Я кое-как поднял одну мышку за хвостик. Зверек с белым мехом и розовыми глазками уютно расположился у меня на ладони. Это было странное ощущение: я держал животное лишь с помощью двух резиновых штуковин, выпячивавшихся в его герметичный мирок. Мышь сидела у меня на руке, но при этом была отделена от меня. Погладив панголина Бабу, я обменялся с ним микробами. Погладив эту мышку, я не обменялся с ней ничем.

Сейчас подобных стерильных лабораторий в мире десятки. Установленное в них оборудование – мощнейший инструмент для понимания того, как работает микробиом. Однако в 1940-х, когда изолированные камеры были разработаны, и десять лет спустя, когда их доработали, популярностью они не пользовались^[187]. Стерильные мыши были не востребованы. А вот Гордон понял, что для его исследований эти камеры – как раз то, что нужно. Он мог вводить определенных микробов в организмы этих грызунов и полностью определять их рацион, а потом повторять это снова и снова в контролируемых и воспроизводимых условиях. У него появилась возможность превращать мышей в живые биореакторы, в которых вместо запутанного микробиома можно было наблюдать отдельные, легко управляемые его части.

В 2004 году специалисты из группы Гордона провели на стерильных грызунах эксперимент, определивший дальнейшую судьбу всей лаборатории^[188]. В организмы мышей без бактерий ввели микробов из кишечников обычных мышей. Обычно они ели столько, сколько хотели, и не набирали вес, но с появлением первопроходцев в их кишечниках все изменилось. Больше есть они не стали – даже, возможно, ели немного меньше, – но теперь большая часть пищи превращалась в жир, так что грызуны начали толстеть. Мыши, разумеется, сильно отличаются от людей, но строение их организма в какой-то степени похоже на человеческое, так что ученые имеют возможность использовать их для исследований – от испытаний лекарств до изучения строения головного мозга. К мышиным микробам это тоже относится. Гордон сделал вывод, что, если эти ранние результаты применимы и к людям, наши микробы наверняка оказывают влияние на то, какие питательные вещества мы получаем из пищи, и, соответственно, на наш вес. Наконец-то у ученых появилась сочная, увлекательная и важная для медицины область, за которую можно было ухватиться зубами научной мудрости.

Вскоре они выяснили, что в кишечниках людей (и мышей) с ожирением обитают другие сообщества микробов^[189]. Прежде всего, разница была в соотношении двух главных групп кишечных бактерий – Firmicutes и Bacteroidetes. Первых в кишечниках людей с ожирением было больше, а вторых – меньше, чем в кишечниках обладателей стройных тел. Разумеется, сразу возник вопрос: это лишний жир способствует увеличению числа фирмикутов или, наоборот, фирмикуты способствуют отложению лишнего жира? На одних сравнениях далеко не уедешь – для ответа на этот вопрос исследователям нужны были эксперименты.

И вот за дело взялся Питер Тернбо, на тот момент аспирант в лаборатории Джеффа Гордона. Он набрал микробов из кишечников как полных, так и стройных мышей и скормил их мышам, в чьих организмах бактерий не было. Те грызуны, что получили микробов от худеньких мышей, набрали на 27 % больше веса, а вот те, что получили микробов от мышек-пышек – аж на 47 % больше. Результат был ошеломляющий: Тернбо успешно перенес склонность к полноте от одного животного к другому, всего лишь переместив микробов. Это было откровение из разряда «о боже!», вспоминает Гордон. Воодушевление подскочило до небес. Благодаря этому эксперименту мы узнали, что микробиом в кишечниках тучных мышей изменен – и это может еще больше усилить ожирение, по крайней мере в некоторых случаях. Возможно, микробы помогали усваивать больше калорий из пищи или влияли на то, как в организмах мышей откладывался жир. Как бы там ни было, стало ясно, что микробы не простые пассажиры – иногда они выхватывают руль!

И повернуть они могут куда угодно. Тернбо показал, что кишечные микробы могут привести к набору веса, а другие ученые выяснили, что они могут спровоцировать его потерю. Akkermansia muciniphila, довольно обычная кишечная бактерия, встречается в организмах стройных мышей в 3000 раз чаще, чем в организмах мышей, генетически предрасположенных к ожирению. Когда эти бактерии попадают в организм толстых мышей, те теряют вес и начинают проявлять меньше симптомов диабета второго типа. Кстати, желудочное шунтирование – радикальная операция, при которой желудок уменьшают до размеров куриного яйца и заново соединяют с тонкой кишкой, – своим успехом тоже в чем-то обязано кишечным микробам. После этой процедуры можно сбросить десятки килограммов. Такой результат достигается главным образом благодаря уменьшению желудка, но микробы тоже играют здесь свою роль: в перестроенной структуре микробиома увеличивается количество различных видов бактерий, в том числе и Akkermansia. Если пересадить эти новые сообщества в организмы стерильных мышей, они тоже начнут терять вес^[190].

Средства массовой информации по всему миру, конечно, запели, что эти открытия – прямо индульгенция для обжор. Зачем сидеть на жестких диетах, когда можно взять и поменять бактерий в кишках, правильно? Ни к чему париться из-за лишних калорий, раз в лишнем весе виноваты микробы, логично? «Растолстели? Это все кишечные бактерии!» – писали газеты. Разумеется, такие заголовки – полная чушь. Микробиом ни в коем случае не подменяет известные нам причины ожирения и не противоречит им, но он тесно с ними связан. Ванесса Ридора, еще одна студентка Гордона, в 2013 году подтвердила этот факт экспериментом, в котором устроила битвы микробов из кишечников стройных и полных людей^[191]. Она разделила стерильных мышей на две группы, переселила в их кишечники сообщества этих микробов и посадила обе группы в одну камеру. Мыши с радостью поедают помет сородичей, так что микробы скоро распространились по всем кишечникам. Тогда Ридора заметила, что «стройные» микробы захватили кишечники, населенные «полными», а мыши перестали набирать вес. Наоборот не случалось ни разу: бактерии-«толстушки» никак не могли укрепиться в кишечнике, если там уже были «худышки».

Казалось бы, у «худых» микробов априори преимущество перед «толстыми», но нет. На самом деле Ридора дала им фору: диета мышей состояла из растительной пищи. В растениях содержится много грубой клетчатки, она-то и предоставила возможность микробам с соответствующими ферментами ее расщепить – создала своего рода вакансии для них, по словам Гордона. В кишечниках полных людей есть несколько видов бактерий, пригодных для этой работы, но в кишечниках стройных людей квалифицированных претендентов гораздо больше – в том числе таких прожженных специалистов по расщеплению клетчатки, как B-theta. Так что, попав в кишечники худых мышей, «толстые» микробы обнаруживали, что все вакансии уже заняты – клетчатку уже слопали без них. А вот когда «худые» микробы появлялись в кишечниках толстых мышей, их ждал целый пир из несъеденной клетчатки – условия для размножения просто прекрасные. Потом, правда, их ждал облом – Ридора начала кормить мышей жирной пищей с низким содержанием волокон, прямо как в «Макдоналдсе». Без клетчатки «худые» микробы уже не могли заселять кишечники и помогать мышам сохранить нормальный вес. Они поселялись лишь в кишечниках мышей, питающихся здоровой пищей. Чертовы заголовки лишь вводят нас в заблуждение – за питанием все равно придется следить.

Из этого эксперимента мы смогли усвоить важный урок: как бы ни были важны микробы, от их хозяев – то есть нас – зависит очень многое. Наши кишечники, как и любая другая экосистема, характеризуются не только обитающими в них видами, но и питательными веществами. Тропический лес не становится тропическим благодаря лишь местным птицам, насекомым, обезьянам и растениям – на условия в нем также влияют проливные дожди, солнечный свет и богатая питательными веществами почва. Если животные из такого леса попадут в пустыню, им придется несладко. Научная группа Гордона несколько раз подтвердила это у себя в лаборатории – а еще в Малави.

По уровню младенческой смертности Малави обгоняет почти все страны мира, причем в половине случаев причиной смерти является истощение организма. Истощение бывает разным. При алиментарной дистрофии, например, дети становятся отощалыми. А при квашиоркоре телесные жидкости попросту вытекают из кровеносных сосудов ребенка, что приводит к одутловатости конечностей, вздутию живота и повреждениям кожи. О квашиоркоре долгое время было мало что известно. Кто-то утверждал, что его причиной становится недостаток белков в пище, но ведь дети, больные квашиоркором, потребляли ничуть не меньше белков, чем страдающие от алиментарной дистрофии! Да и когда благотворительные организации поставляли в Малави богатую белком пищу, лучше детям не становилось. К тому же один близнец может заболеть квашиоркором, а другой – алиментарной дистрофией, и это при условии, что у них одинаковый геном, они живут в одной деревне и едят одну и ту же пищу.

Джефф Гордон считает, что тут не обошлось без кишечных микробов и именно они, возможно, смогут объяснить различия в состоянии здоровья одинаковых по всем остальным параметрам детей. После того как его группа провела те самые передовые опыты, ему в голову пришла мысль: если бактерии могут влиять на ожирение, может, они играют роль и в истощении? Большинство других ученых относились к такой возможности скептически, но Гордона это не остановило. Его команда отправилась в Малави собирать образцы стула детишек, пока из годовалых младенцев они вырастали в трехлетних малышей. Выяснилось, что кишечные микробиомы детей с квашиоркором развиваются не так, как у здоровых. Их внутренние экосистемы застаиваются, вместо того чтобы развиваться и становиться разнообразнее, так что их микробиологический возраст вскоре начинает отставать от биологического^[192].

Когда ученые поместили недоразвитые сообщества из кишечников детей, больных квашиоркором, в кишечники стерильных мышей, грызуны начали терять вес – но лишь при условии, что их корм, как и пища детей в Малави, содержал мало питательных веществ. Если же мыши питались своим обычным кормом, то вне зависимости от того, чьи бактерии обитали в их кишечниках, их вес почти не менялся. Все дело было в сочетании неправильной еды и неправильных микробов, что и выяснила в своем исследовании Ридора. Судя по всему, микробы, отвечающие за квашиоркор, мешали химическим реакциям, заряжающим клетки организма энергией. Следовательно, детям было сложнее получить энергию из пищи, в которой этой самой энергии и так всего ничего.

Истощение обычно лечат сытной витаминизированной смесью из арахисовой пасты, сахара, растительного масла и молока. Однако группа Гордона выяснила, что на бактерий в организмах больных квашиоркором такая смесь оказывает лишь кратковременный эффект – потому-то такое лечение и не помогает. Как только дети снова начинали питаться своей привычной пищей, микробы возвращались в исходное состояние. Почему так?

Представьте себе шарик, помещенный на ровный участок, окруженный возвышенностями. Если шарик подтолкнуть, он закатится на склон, замедлится и в конце концов вернется туда, откуда прикатился. Чтобы шарик перекатился через возвышенность и попал в другую низину, нужно или толкнуть его очень сильно, или быстро подтолкнуть несколько раз. Экосистемы устроены так же: они в какой-то мере устойчивы к переменам. Для того чтобы изменить состояние всей экосистемы, эту устойчивость нужно преодолеть. Теперь представьте, что шарик – это здоровый коралловый риф. Повышение температуры легонько его подталкивает. Нашествие водорослей продвигает его чуть дальше. Появление железа – еще дальше. Наконец, исчезновение акул перекатывает его через верхушку возвышенности, и шарик снова скатывается вниз, в соседнюю низину – только там уже правят водоросли. Риф нездоров – у него дисбиоз, – но, как и прежде, устойчив. Чтобы вернуть его в здоровое состояние, характеризующееся изобилием рыбы и отсутствием водорослей, нужно постараться^[193].

В нашем организме происходят такие же изменения. Теперь шарик – это кишечник ребенка. Из-за плохого питания микробы в кишечнике могут смениться. Также оно способно навредить иммунной системе ребенка, мешая ей контролировать микробов в кишечнике и предоставляя различным инфекциям возможность и дальше преобразовывать микробиом. А он, в свою очередь, не дает кишечнику усваивать питательные вещества, что приводит к еще более запущенному истощению, более серьезным проблемам с иммунитетом, более явным нарушениям в микробиоме и много к чему еще. Шарик продвигается все выше, покоряет вершину и скатывается на территорию дисбиоза. Если уж микробиом перешел в дисбиотическое состояние, «починить» его – задача не из легких.

На стене у моего письменного стола установлен термостат. Старенький – вместо цифрового дисплея у него ручка в виде диска. Если повернуть ее вниз, в доме станет прохладно, а если вверх – в комнате можно будет поджариться. Где-то посередине находится метка идеальной температуры, только вот точно на нее я так ни разу и не попал. Иммунная система при всей своей сложности и запутанности во многом похожа на эту ручку. Она – своего рода «иммуностат», который регулирует не температуру, а нашу связь с микробами^[194]. Она управляет безвредными триллионами, живущими у нас внутри, и отражает нападения заразного меньшинства. Если установить иммуностат на слишком низкое значение, иммунная система расслабляется, перестает замечать угрозы – и вот мы уязвимы к заболеваниям. А если значение слишком высокое, она становится дерганой, начинает нападать на родных микробов и провоцирует хроническое воспаление. Иммунная система должна отыскать золотую середину между двумя крайностями, нужное соотношение между клетками и молекулами, вызывающими воспаление и подавляющими его. Ей нужно действовать, но не перегибать палку. Однако за последние полвека мы постепенно вывернули свои иммуностаты на значения, близкие к максимальным, – виной тому санитария, антибиотики и современное питание. Теперь наша иммунная система может взбунтоваться из-за самых безобидных вещей, таких как пыль, молекулы у нас в пище, живущие в нашем организме микробы и даже наши собственные клетки.

Именно так обстоит дело с воспалительными заболеваниями кишечника^[195]. При них кишечник сильно воспаляется, что влечет за собой постоянные боли, диарею, потерю веса и упадок сил. Как правило, эти заболевания поражают подростков и молодых людей в самом расцвете сил, становясь поводом для косых взглядов и вынуждая лечиться, что весьма непросто. Таблетки и операции, может, и способны ослабить симптомы, но болезнь может обостриться в любой момент жизни больного. Обе основные разновидности воспалительных заболеваний кишечника – язвенный колит и болезнь Крона – были известны с давних времен, но со Второй мировой войны количество заболевших сильно выросло, особенно в развитых странах.

До сих пор неизвестно, что их вызывает. Ученые выявили более 160 аллелей, имеющих отношение к заболеванию, но они много у кого встречаются и относительно стабильны в популяции, так что такой быстрый рост количества заболевших ими не объяснить. Зато они указывают на другого виновника. Большая их часть участвует в выделении слизи, укреплении оболочки кишечника и настройке иммунной системы – в общем, всего, что помогает нам контролировать микробов. Гены человека меняются недостаточно быстро, чтобы вдруг вызвать внезапный рост заболеваний кишечника, – в отличие от микробов.

Ученые давно подозревали, что за воспалительными заболеваниями кишечника стоит микроб, но, сколько бы ни велось расследование, они так и не смогли обвинить ни одного патогена. Скорее всего, тут просто местные микробы решили пуститься во все тяжкие, как и в случаях с кораллами Роуэра и истощенными детьми Гордона. В воспаленном кишечнике микробиом определенно не такой, как в здоровом, но список подозреваемых меняется с каждым исследованием – что неудивительно, ведь разновидностей этого заболевания очень много. Хотя какие-то общие характеристики все же имеются. Микробиом в воспаленном кишечнике, как правило, не такой устойчивый и разнообразный, как в здоровом. В нем нет противовоспалительных микробов, в том числе и тех, что отвечают за брожение клетчатки, – например, Faecalibacterium prausnitzii и B. fragilis. Им на смену приходят виды, провоцирующие воспаление, среди которых Fusobacterium nucleatum и инвазивные штаммы кишечной палочки.

Очевидно, что в воспалительных заболеваниях кишечника эти микробы играют важнейшую роль, однако по отдельности они не способны ни создать экосистему, ни разрушить ее. Само заболевание напоминает дисбиоз. Все сообщество микробов начинает провоцировать воспаление, выставляя иммуностат на высшую отметку, в самый чувствительный режим. Откуда эти сообщества вообще взялись? Дело в пище, которую предпочитают вызывающие воспаление микробы? Или в антибиотиках, разделавшихся с полезными микробами? А может, в аллелях, которые покопались в иммунной системе хозяина и лишили его способности управлять микробами? Последнее кажется более вероятным: Венди Гарретт обнаружила, что в кишечнике мутантных мышей, у которых отсутствовали важные иммунные гены, микробиом получался необычный, причем при переносе его в кишечник здоровой мыши у той проявлялись симптомы воспалительного заболевания. Это также указывает на то, что микробиом не просто реагирует на появление болезни, а сам ей благоприятствует. Однако мы не знаем, сами ли микробы провоцируют воспаление или просто не дают ему исчезнуть, когда оно появляется. Если второе, то что стало изначальной причиной воспаления? Инфекция? Токсин? Может, что-то съедобное пробило брешь в оболочке кишечника? Или иммунная система уже была склонна к неадекватности из-за соответствующих аллелей?

Все эти теории могут оказаться правдой. Разобраться в них нелегко – хотя бы потому, что мы не знаем заранее, у кого воспалится кишечник. Без этого прогноза выяснить, какие изменения происходят в микробиоме в самом начале болезни, а значит, и разграничить причину и следствие практически невозможно. Пока что лучшее, на что способны доктора, – указать на начало дисбиоза у людей, которым только-только поставили диагноз^[196]. Все практически уверены, что единой причины воспалительных заболеваний кишечника – связанной с микробами или с чем-то еще – не существует. Судя по всему, для того чтобы заставить экосистему воспалиться, требуется несколько упругих пинков.

Герберт (Скип) Верджин опубликовал свои клинические наблюдения, замечательно эту теорию поддерживающие^[197]. Он занимался исследованием мышей, имеющих генетическую мутацию, широко распространенную у людей с болезнью Крона. Кишечник у них рано или поздно воспалялся, но лишь при условии, что, во-первых, их поражал вирус, частично вырубающий иммунную систему, во-вторых, к ним в организм попадал воспалительный токсин, и в третьих, в кишечнике у них были самые обычные бактерии. Если не выполнялось хоть одно условие, мыши оставались здоровыми. Воспалительное заболевание кишечника вызывалось сочетанием генетической предрасположенности, вирусной инфекции, проблем с иммунитетом, токсичной составляющей и микробиома. Эта запутанность и объясняет разнообразие видов заболевания. К каждому случаю заболевания ведет своя последовательность пинков.

Эти правила распространяются и на другие воспалительные заболевания, включая диабет первого типа, рассеянный склероз, аллергию, астму, ревматоидный артрит и так далее^[198]. В каждом из них замешана съехавшая с катушек иммунная система, нападающая на воображаемых противников. «Все проблемы начинаются с еле сдерживаемого воспаления в организме хозяина, – объясняет Джастин Зонненберг, бывший член группы Гордона. – Что-то послужило сдвигом с противовоспалительной стороны на воспалительную. Почему у жителей Запада так распространены воспаления?» И почему, как и в случае с заболеваниями кишечника, мы начали гораздо чаще от них страдать за последние полвека – ведь раньше эти недуги встречались крайне редко? «Все эти болезни идут в одном направлении, – добавляет Зонненберг. – Они очень похожи. Наверняка в нашем современном образе жизни существует несколько основных факторов, объясняющих большую их часть. То есть у 30 разных заболеваний не 30 разных причин. Думаю, есть где-то пять факторов, или три, или даже один, объясняющий 90 % случаев 90 % таких заболеваний. Кажется, существует единая причина, объединяющая их».

В 1976 году педиатр по имени Джон Джеррард заметил у жителей Саскатуна, города в Канаде, где он жил на протяжении 20 лет, интересные закономерности в заболеваемости. У светлокожего населения аллергические заболевания – астма, экзема, крапивница – проявлялись чаще, чем у канадских метисов, коренных жителей города. Зато последние чаще страдали от ленточных червей, бактерий и вирусов. Джеррард задумался: а может, эти закономерности связаны между собой и аллергия – это «цена, которую некоторым светлокожим приходится платить за относительную свободу от вирусов, бактерий и червей»? В 1989 году на другой стороне Атлантического океана эпидемиолог Дэвид Стракан пришел к похожему заключению по результатам исследования 17 тысяч детей в Британии. Чем больше у них было старших братьев и сестер, тем меньше была вероятность того, что дети заболеют сенной лихорадкой. «Этим наблюдениям… можно дать объяснение, если представить, что инфекция в первые годы жизни, полученная путем негигиеничного контакта со старшими братьями и сестрами, позже предотвращает аллергические заболевания», – писал Стракан в статье под названием «Сенная лихорадка, гигиена и величина семьи»^[199]. Высказанная в ней идея впоследствии получила название «гигиеническая гипотеза»^[200].

В современном виде эта гипотеза утверждает, что в развитых странах дети уже не подвержены такому обилию инфекционных заболеваний, как раньше, и потому иммунная система у них неопытная и раздражительная^[201]. В краткосрочной перспективе современные дети более здоровы, но при этом подвержены паническим иммунным реакциям на самые безобидные вещи – например, на пыльцу. Эта концепция подразумевала незавидный компромисс между инфекционными и аллергическими заболеваниями: нам словно суждено страдать или от одного, или от другого. Позже появились другие версии гигиенической гипотезы – в них уже говорилось не столько о патогенах, сколько о полезных микробах, обучающих иммунитет, о микробах внешней среды, затаившихся в грязи и пыли, и даже о паразитах, заражающих нас надолго, но так, чтобы организм точно справился. Их окрестили «старыми друзьями»^[202]. За всю историю нашей эволюции они были частью нашей жизни, но за последнее время наши отношения перестали быть такими крепкими, как раньше.

Причина их исчезновения кроется не только в более жестких требованиях к чистоте тела, на которые смущенно указывает само слово «гигиена». Здесь также замешаны всевозможные ловушки урбанизации – маленькие семьи, каменные джунгли вместо грязных деревень, хлорированная вода и подвергшаяся санитарной обработке пища, а также то, что мы живем все дальше от домашнего скота и других животных. Все эти изменения напрямую связаны с более высокой предрасположенностью к аллергическим и воспалительным заболеваниям, а еще из-за них мы встречаем куда меньше микробов. Всего один пес может все изменить. Сьюзен Линч исследовала образцы пыли в 16 домах и обнаружила, что там, где не было питомцев, царили настоящие «микробные пустыни». В домах, где жили кошки, микробов было гораздо больше, а там, где собаки, и подавно^[203]. Оказывается, лучший друг человека еще и старых друзей человека подвозит.

Собаки заносят микробов с улицы в дом, благодаря чему растет библиотека видов, которыми мы можем пополнить свой микробиом. Линч скормила мышам найденных в пыли «собачьих» микробов, и чувствительность грызунов к различного рода аллергенам понизилась. К тому же после пыльных обедов в кишечнике грызунов увеличилась численность более ста видов бактерий, по меньшей мере один из которых защищал мышей от аллергенов. В этом и заключается суть гигиенической гипотезы и всех ее вариантов – чем с большим количеством микробов мы контактируем, тем сильнее меняется микробиом и тем меньше вероятность аллергических реакций. У мышей, во всяком случае.

Однако главную роль в наших встречах со старыми друзьями-микробами играют не питомцы, а наши матери. Когда ребенок покидает матку, его заселяют вагинальные микробы мамы – таким образом они передаются из поколения в поколение. И здесь мы тоже нынче наблюдаем изменения. Около четверти младенцев в Великобритании и около трети в США появляются на свет с помощью кесарева сечения, причем во многих случаях оно не обязательно. Мария Глория Домингес-Бейо обнаружила, что первые микробы детей, рождающихся через разрез в мамином животе, попадают к ним не из влагалища матери, а с ее кожи и из среды роддома^[204]. Что это означает в долгосрочной перспективе, неясно, но раз первые поселенцы на острове оказывают влияние на виды, попавшие туда после них, то и первые микробы ребенка вполне могут повлиять на его микробиом в будущем. Возможно, именно этим объясняется то, что дети, появившиеся на свет в результате кесарева сечения, с возрастом становятся более подвержены аллергии, астме, глютеновой болезни и ожирению. «При рождении иммунитет ребенка совсем наивен и обучается всему, что видит, – объясняет Домингес-Бейо. – Если он сначала познакомится с плохими ребятами – не теми, что нужно, – он сам себя подвергнет риску. Не исключено, что это будет проявляться до конца жизни».

Искусственное вскармливание может проблему усугубить. Мы уже знаем, что материнское молоко проектирует экосистему младенца. Благодаря ему кишечник ребенка заселяется большим количеством микробов, а олигосахариды человеческого молока питают наших маленьких товарищей, таких как B. infantis. Возможно, оно поможет исправить первоначальные недочеты, вызванные кесаревым сечением, но «если вы решите делать кесарево и кормить ребенка искусственными смесями, то я могу с уверенностью сказать, что его развитие пойдет по иному пути», утверждает эксперт по молочным делам Дэвид Миллз. Как только нас начинают кормить твердой пищей, этот путь может еще дальше увести нас от нормы, если не предоставлять микробам нужную им еду. Микробы, провоцирующие воспалительные процессы, обожают насыщенные жиры. Еще они любят две стандартные пищевые добавки, карбоксиметилцеллюлозу и P80 – их используют для увеличения срока годности мороженого, щербета и полуфабрикатов. Эти добавки к тому же подавляют действие противовоспалительных бактерий^[205].

А вот у клетчатки эффект противоположный. Клетчатка – это общее название ряда сложных растительных углеводов, которые наши микробы способны расщеплять. Она стала основой ЗОЖ еще тогда, когда ирландец Денис Беркитт, хирург-миссионер, заметил, что жители сельских поселений в Уганде потребляют порой в семь раз больше клетчатки, чем жители Запада. Кал у них в пять раз тверже, но по кишечнику он проходит в два раза быстрее. В 1970-х годах Беркитт начал вовсю проповедовать идею о том, что именно благодаря пище с высоким содержанием клетчатки жители Уганды крайне редко страдают от диабета, рака толстой кишки, сердечно-сосудистых и других заболеваний, часто встречающихся в развитых странах. Разумеется, частично это объяснялось тем, что эти хронические заболевания чаще проявляются в пожилом возрасте, а продолжительность жизни на Западе выше. Однако Беркитт все же был на верном пути. «Америка – страна запоров, – заявил он, не церемонясь. – Чем меньше испражняешься, тем больше больниц»^[206].

Вот только он не знал, почему так. Клетчатка представлялась ему «веником для кишок», выметающим оттуда канцерогены и другие токсины. О микробах он не задумывался. Сейчас мы знаем, что бактерии, расщепляя клетчатку, выделяют короткоцепочечные жирные кислоты, которые вызывают наплыв противовоспалительных клеток, а те, в свою очередь, успокаивают бурлящий иммунитет, оставляя его мирно побулькивать. Без клетчатки мы выкручиваем свой иммуностат на максимум, что дает нам предрасположенность к воспалительным заболеваниям. Более того, в отсутствие клетчатки наши бактерии начинают с голода пожирать все, что попадется, в том числе покрывающую кишечник слизь. Слой слизи становится все тоньше, а за стенкой кишечника поджидают иммунные клетки – приближаясь к ней, бактерии провоцируют иммунные реакции. Если не укрощать их короткоцепочечными жирными кислотами, они накапливаются и выходят из-под контроля^[207].

Еще без клетчатки меняется микробиом кишечника. Как мы уже знаем, клетчатка очень сложно устроена, так что она предоставляет вакансии целому ряду микробов с соответствующими пищеварительными ферментами. Если сделать эти вакансии недоступными, количество желающих рано или поздно сократится. Эрика Зонненберг, супруга и коллега Джастина, продемонстрировала это, несколько месяцев кормя мышей пищей с низким содержанием клетчатки^[208]. Вскоре их микробиом стал гораздо менее разнообразным. Когда мышам снова начали давать клетчатку, он восстановился, но некоторые микробы из самоволки так и не вернулись. Детеныши этих мышей начали свой жизненный путь с оскудевшим микробиомом. А если они тоже питались кормом с низким содержанием клетчатки, с горизонта исчезали и другие микробы. С каждой сменой поколений их покидало все больше и больше старых друзей. Возможно, именно поэтому у европейцев и американцев кишечный микробиом далеко не так разнообразен, как у сельских жителей Буркина-Фасо, Малави и Венесуэлы^[209]. Мало того что мы употребляем меньше пищи растительного происхождения, мы еще и подвергаем глубокой обработке то, что все-таки едим. При молотьбе, например, большая часть клетчатки в ядрышках пшеницы отправляется в мусор. Мы, по словам Зонненбергов, морим голодом свою микробную сущность.

Сначала мы не даем микробам в нас попасть, потом тем, что добрались, даем умереть с голоду, но это еще не все. Тем, кто умудрился выжить, мы безжалостно угрожаем самым мощным оружием – антибиотиками. Микробы используют их для борьбы друг с другом с момента появления на Земле. Люди же ими вооружились в 1928 году, причем случайно. Британский химик Александр Флеминг по возвращении в лабораторию после отпуска в деревне обнаружил, что в одну из чаш, где он выращивал бактерий, попала плесень и поубивала вокруг себя все живое. Из этой плесени Флеминг выделил вещество, которое назвал пенициллином. Несколько лет спустя Говард Флори и Эрнст Чейн разработали способ его массового производства, превратив тем самым малоизвестную грибковую субстанцию в спасителя бессчетных войск антигитлеровской коалиции во время Второй мировой войны. Так началась современная эра антибиотиков. Ученые вскоре разработали новые классы антибиотиков, один за другим, оставив от многих смертельных заболеваний мокрое место – в фармацевтическом смысле^[210].

Вот только антибиотики бьют без разбора. Они убивают как тех бактерий, от которых мы хотим избавиться, так и тех, что мы хотим оставить, – с таким же успехом можно сбросить на город ядерную бомбу, чтобы избавиться от крысы. Чтобы начать бомбежку, нам даже не обязательно замечать крысу – часто антибиотики выписывают, чтобы избавиться от вирусной инфекции, с которой им в любом случае не справиться. Их пьют совершенно бесцельно – в любой день от 1 до 3 % населения развитых стран принимает какой-либо антибиотик. По одному из расчетов, ребенку в Америке приходится пропить в среднем три курса антибиотиков до того, как ему исполнится два года, и десять – до того, как он отметит десятилетие^[211]. А другие исследования доказали, что микробиом человека может измениться даже после короткого курса приема антибиотиков. Некоторые виды бактерий временно исчезают совсем. Сообщество микробов становится менее разнообразным. Когда мы перестаем пить антибиотики, наш микробиом восстанавливается почти до исходного состояния – но не полностью. Как и в эксперименте Зонненберг с клетчаткой, с каждым ударом в экосистеме остаются бреши. Чем больше ударов, тем они крупнее.

Как бы иронично это ни звучало, ущерб от приема антибиотиков может проложить дорогу другим болезням. Не забывайте, что здоровый и разнообразный микробиом преграждает путь наступлению патогенов. С исчезновением наших старых друзей этот путь оказывается открытым. Без них, возможно, несъеденными питательными веществами и экологическими нишами воспользуются более опасные для нас микробы^[212]. К ним относятся сальмонелла, главная виновница пищевого отравления и брюшного тифа, и Clostridium difficile, вызывающий тяжелую диарею. Эти кишечные сорняки разрастаются, заполняют пробелы, оставшиеся при сокращении микробиома, и устраивают пир из веществ, которые уже были бы съедены их полезными соперниками, будь они там. Потому-то C. difficile и поражает в основном тех, кто недавно принимал антибиотики, а заражения происходят в основном в больницах, домах престарелых и других медицинских учреждениях. Иногда вызываемые этой бактерией болезни называют искусственными, ведь появляется она как раз там, где мы, по идее, должны выздоравливать. Вот что получается, если убивать микробов без разбора – это то же самое, что обрабатывать пестицидами заброшенный сад, чтобы вместо сорняков там выросли цветы. Как правило, мы в итоге получаем еще больше сорняков^[213].

Непредвиденные последствия могут быть вызваны и приемом небольших доз антибиотиков. В 2012 году Мартин Блейзер покормил антибиотиками молодых мышек, причем дозы были слишком маленькими, чтобы ими можно было что-либо вылечить. Кишечный микробиом мышей все равно изменился – появилось больше представителей видов, способных получать из пищи больше энергии. Мышки растолстели. Затем научная группа Блейзера накормила небольшими дозами пенициллина как новорожденных детенышей, так и мышат, только переходящих с материнского молока на корм. Выяснилось, что первая группа, закончив прием антибиотиков, набрала больше веса. Микробиомы мышат пришли в норму, но они все равно стали толще. А когда исследователи поместили их микробов в кишечники стерильных мышей, те тоже начали набирать вес. Это указывает нам на кое-что важное. Во-первых, на раннем этапе жизни особи существует решающий период, во время которого антибиотики влияют на организм особенно сильно. Во-вторых, их влияние зависит от степени изменения микробиома, однако, даже когда он практически нормализуется, оно не исчезает. Вторая мысль для нас важна, а первая и так давно известна. Фермеры экспериментируют так еще с 1950-х – заставляют скот набирать вес с помощью небольших доз антибиотиков. Неважно, кого и какими антибиотиками подкармливать, – результат всегда один: животные быстрее растут и становятся тяжелее. Все знали, что эти «активаторы роста» работают, но никто не мог понять как. Благодаря исследованиям Блейзера можно дать им следующее объяснение: антибиотики нарушают строение микробиома, что приводит к набору веса^[214].

Блейзер не раз выдвигал теорию о том, что злоупотребление антибиотиками «лежит в основе быстрого распространения таких заболеваний, как ожирение», не говоря уж о других бичах современного мира. Так ли это? Результат его экспериментов не такой уж значительный: мыши, в организм которых попадали антибиотики, набрали всего на 10 % больше веса, чем обычные. Это как лишние 7 килограммов или две единицы индекса массы тела (ИМТ) для человека, весящего 70 килограммов. И само собой разумеется, что мышь – не человек, так что исследования на людях расскажут нам о связи антибиотиков и ожирения гораздо больше. В одном из собственных исследований Блейзер показал, что у принимающих антибиотики в младенческом возрасте детей к семи годам не было выявлено повышенной склонности к ожирению. Да и исследования на лабораторных животных не всегда приводят к одному и тому же результату – в других опытах с мышами ученые замечали, что некоторые антибиотики в больших дозах могут замедлить рост или снизить процент жира в организме, если дать их детенышам в раннем возрасте.

Также не исключено, что прием антибиотиков в раннем детстве повышает риск аллергии, астмы и аутоиммунных заболеваний, внося в микробиом изменения в критический для него период, – но здесь, как и с ожирением, риск неопределенный. О преимуществах антибиотиков мы знаем гораздо больше. Как сказал лауреат Нобелевской премии Барри Маршалл, «я никого антибиотиками не убил, зато знаю многих, кто умер из-за того, что их не получил»^[215]. До открытия антибиотиков люди все время умирали от простых царапин и укусов, от воспаления легких и во время родов. Благодаря антибиотикам появилась возможность держать все это под контролем. Повседневная жизнь стала безопаснее. Медицинские вмешательства в организм, к которым раньше старались не прибегать из-за высокой вероятности схлопотать смертельную инфекцию, стали осуществимы и обыденны. Это пластические операции и кесарево сечение, все операции на органах, в которых много бактерий (например, на кишечнике), и процедуры, подавляющие иммунную систему (такие как химиотерапия при раке и пересадка органов), а также все, что связано с катетерами, стентами и имплантатами: гемодиализ, шунтирование и замена тазобедренного сустава. Современная медицина почти полностью основана на фундаменте, который заложили антибиотики, и сейчас этот фундамент рушится. Мы принимаем их без разбора, из-за чего многие бактерии выработали к ним устойчивость: некоторые штаммы научились противостоять всем лекарствам, с помощью которых мы пытаемся с ними бороться, и стали практически неуязвимыми^[216]. И при этом мы так и не разработали новые антибиотики на смену тем, что уже устаревают. Такими темпами нас скоро ждет вселяющая ужас постантибиотическая эра.

Проблема антибиотиков не столько в их употреблении, сколько в злоупотреблении ими – из-за этого разрушается наш микробиом и провоцируется распространение устойчивых к антибиотикам бактерий. Решение заключается в том, чтобы избавиться от одержимости антибиотиками и начать использовать их с умом – лишь тогда, когда они действительно необходимы, и с учетом соотношения пользы и риска. «Раньше мы считали антибиотики абсолютно полезными. Врачи могли их выписать просто потому, что они вам не навредят, хотя и не факт, что помогут, – объясняет Блейзер. – А вот если понять, что навредить они все-таки могут, придется все пересмотреть». Роб Найт занялся пересмотром, когда его маленькая дочь заразилась стафилококком. «Я подумал: с одной стороны, можно взять и избавиться от инфекции, которая, возможно, угрожает ее жизни и причиняет ей сильную боль, – рассказывает Роб. – А с другой – к восьми годам она может быть на одну единицу ИМТ тяжелее. Обычно мы стараемся не давать ей антибиотики, но, когда они помогают, мы очень им благодарны».

Подобные решения нужно принимать и по отношению к другим микробам-хулиганам. Без сомнения, благодаря санитарии уровень здоровья населения значительно увеличился – инфекционные заболевания больше не угрожают нам на каждом углу. Однако и с ней мы впадаем в крайность. «Чистоплотность уже не стоит рядом с благочестием – она сама стала религией, – писал Теодор Розбери. – Мы превращаемся в нацию чисто вымытых и приятно пахнущих невротиков». Он это написал в 1969 году^[217]. Сейчас все гораздо хуже. Если я запущу на сайте одного из самых известных онлайн-магазинов поиск по слову «антибактериальный», я найду в продаже салфетки для рук, мыло, шампуни, зубные щетки, расчески, моющие средства, посуду, постельное белье и даже носки. Дезинфицирующее вещество под названием триклозан включено в состав множества предметов быта – в зубные пасты, косметику, дезодоранты, кухонные приборы, игрушки, одежду и строительные материалы. Чистоплотность для нас стала означать мир без микробов, но мы не задумываемся о том, во что этот мир может превратиться. Мы уже слишком давно отталкиваем их от себя. Так мы создали мир, враждебно относящийся к тем микробам, что нам нужны.

Мартин Блейзер беспокоится не только из-за того, что в организме некоторых людей отсутствуют важные микробы, – он боится, что какие-то их виды могут вообще исчезнуть. Вот, к примеру, его любимица – Helicobacter pylori. В какой-то мере ее репутацию разрушил в 1990-х и сам Блейзер. Ученым уже было известно, что она вызывает язву желудка, но он вместе с другими исследователями выяснил, что она еще и повышает вероятность появления рака желудка. Светлую ее сторону он обнаружил позже: H. pylori снижает вероятность изжоги (состояние, при котором желудочный сок доходит до глотки), рака пищевода и, возможно, астмы. Теперь Блейзер рассказывает о H. pylori с любовью. Среди наших старых друзей она – одна из старейших, ведь она заражает нас уже как минимум 58 тысяч лет.

Сейчас ей угрожает вымирание. Из-за плохой репутации ее начали уничтожать – настойчиво и весьма успешно. «Хорошая Helicobacter pylori – это мертвая Helicobacter pylori» – утверждается в одной авторской статье в медицинском журнале The Lancet. Некогда она была распространена везде, а сейчас встречается лишь у 6 % детей в западных странах. За последние полвека «этот древний, упорный, практически вездесущий и господствующий житель человеческого желудка практически вымер», сокрушается Блейзер. Без этой бактерии меньше народу будет страдать от язвы и рака желудка – это, конечно, замечательно. Однако, если Блейзер прав, ее исчезновение послужило предпосылкой для учащения случаев изжоги и рака пищевода. Что важнее – плюсы или минусы? Видимо, ни то ни другое. В обширном исследовании, где участвовало почти 10 тысяч человек, Блейзер доказал, что присутствие или отсутствие H. pylori никак не влияет на риск смерти человека в любом возрасте. Тогда имеет ли для нас хоть какое-то значение ее вымирание? Наверное, нет – но Блейзер предупреждает, что исчезновение H. pylori предвещает утрату и других бактерий. Ее легко заметить, а значит, она играет роль канарейки в шахте. Она предупреждает нас о том, что, возможно, другие микробы пропадают прямо у нас под носом^[218].

Возможно, B. infantis, жительница младенческого кишечника, которого мы кормим грудным молоком, тоже в опасности. Научная группа Дэвида Миллза недавно обнаружила, что B. infantis обитает в кишечниках 60–90 % младенцев в развивающихся странах, таких как Бангладеш и Гамбия, а вот в развитых – в Ирландии, Швеции, Италии и США – всего у 30–40 %^[219]. Дело явно не в искусственном вскармливании: почти все участвующие в эксперименте дети питались грудным молоком. И не в кесаревом сечении: большинство младенцев из Бангладеш появились на свет именно этим путем, а у них в кишечнике B. infantis оказывалась чаще всего. Точного объяснения у Миллза нет, но есть предположение. Он заметил, что B. infantis в основном пропадает из кишечника взрослых людей, а значит, возможно, матери просто не могут передать ее ребенку. На протяжении истории человечества такой проблемы не существовало, так как женщины помогали друг другу растить и кормить детей. «Детей во все времена вскармливали разные женщины – так B. infantis передавалась от человека к человеку», – объясняет Миллз. Однако со временем растить детей стали отдельно друг от друга, и пути передачи бактерии закрылись. Возможно, именно поэтому у западного населения она стала исчезать – даже у тех, кого кормят грудным молоком. Если бактерии нет, то и кормить некого. Так это или нет, B. infantis определенно скоро попадет в Красную книгу микробов.

Это исследование подчеркивает кое-что важное: выяснить, действительно ли у жителей развитых стран не хватает нужных им микробов, мы сможем, лишь изучив ситуацию у достаточно обширного круга людей. До недавнего времени большая часть исследований микробиома проводилась на людях из ОДИОЗных стран: Обеспеченных, Демократических, Индустриализованных, Образованных, а главное, Западных^[220]. Это примерно восьмая часть всего населения Земли. Ориентироваться только на них – то же самое, что пытаться понять, как устроены города, изучив Лондон или Нью-Йорк и проигнорировав Мумбаи, Мехико, Сан-Паулу и Каир. Микробиологи это осознали и принялись за работу. Одни занялись анализом микробиомов жителей поселений в Буркина-Фасо, Малави и Бангладеш. Другие начали исследовать группы охотников и собирателей – яномамо в Венесуэле, матсес в Перу, хадза в Танзании, бака в Центральной Африканской Республике, асаро и сауси в Папуа – Новой Гвинее и пигмеев в Камеруне^[221]. Все они до сих пор ведут традиционный образ жизни. Они сами собирают и ловят себе пищу. О современной медицине большинство из них даже не знают. И все же они современные люди в современном мире, и микробы у них тоже современные, однако благодаря им мы можем хотя бы прикинуть, как должны выглядеть микробиомы без ловушек индустриализации.

Микробиомы представителей этих народов гораздо разнообразнее, чем у жителей Запада. Их множества куда множественнее наших. А еще в них содержатся виды и штаммы бактерий, которых у жителей Запада нет совсем. И у хадза, и у матсес в организме в больших количествах обитают бактерии Treponema – к данному роду относится в том числе возбудитель сифилиса, но у представителей этих народов штаммы не болезнетворные – они просто мирно расщепляют углеводы. Они присутствуют в микробиомах охотников и собирателей, как и человекообразных обезьян, а вот у индустриализованного населения их нет. Возможно, они являются частью древнего набора микробов, имевшегося у наших предков, просто жители развитых стран потеряли с ними связь. Исследования окаменевших фекалий также позволяют предположить, что до индустриализации у людей микробиом был гораздо полнее, чем у городских жителей в наше время.

И что, мы из-за этого стали менее здоровыми? Есть подтверждение того, что разнообразному микробиому проще противостоять захватчикам, таким как C. difficile, а малое количество видов микробов нередко сопровождает различные заболевания. Крупная европейская научная группа под руководством Олуфа Педерсена запустила исследование, направленное на определение уровня разнообразия микробиомов, – для этого она подсчитала количество генов бактерий в кишечниках почти трех сотен человек^[222]. Среди добровольцев, у которых микробных генов было меньше, больше людей страдали от ожирения и проявляли симптомы воспалительных процессов и проблем с метаболизмом. Но опять же, возможно, сокращенные сообщества микробов – не причина плохого здоровья, а его следствие. Пока что никто не доказал, что чем менее разнообразный у человека микробиом, тем больше он склонен к тому, чтобы заболеть. А бывает и такое, что в разнообразном микробиоме с большей вероятностью окажутся кишечные паразиты^[223].

Также есть основания полагать, что микробиом человека начал терять в численности задолго до начала эры антибиотиков и даже до Промышленной революции. У сельских жителей микробиом кишечника действительно разнообразнее, чем у городских, зато у шимпанзе, бонобо и горилл он еще разнообразнее. Наши микробиомы потихоньку сокращаются с того момента, как мы отделились от остальных обезьян^[224]. Возможно, мы просто стали лучше вычищать из кишечника паразитов. А еще у нас изменилось питание. Гориллы, шимпанзе и бонобо в основном питаются растениями. Жители поселений тоже, однако они готовят пищу – расщепляют ее с помощью термообработки, тем самым снимая с микробов часть обязанностей по перевариванию пищи. А американцы в этом плане стали еще более независимы – они употребляют в пищу гораздо меньше растений, а те, что едят, лишают клетчатки. У животных остается тот микробиом, который им нужен, а у нас снизились потребности и, соответственно, количество партнеров.

Однако эти изменения происходили на протяжении тысячелетий, так что у хозяев и микробов было достаточно времени, чтобы к ним привыкнуть. Сейчас мы меняем свой микробиом в ускоренном режиме, и многовековые связи рушатся за несколько поколений. Со временем обе стороны свыкнутся с новым положением дел, но на это может уйти еще много поколений. «Проблемы возникают посередине», – утверждает Зонненберг. То есть сейчас.

Блейзер с ним согласен. Он пишет, что «за утрату микробного разнообразия на наших телах и внутри них придется очень дорого заплатить». Он описывает надвигающуюся катастрофу как «суровую и гнетущую, словно метель над оледеневшим пейзажем», и называет ее «антибиотической зимой»^[225]. Он преувеличивает: хоть наш микробиом и меняется под нашим влиянием, оснований ожидать его полного вымирания пока очень мало. Однако если ради того, чтобы это вымирание предотвратить, нужно поступиться строгостью интерпретаций и немножко постращать остальных, Блейзера это устроит. Провозглашая грядущую гибель микробов, он создал себе имидж микробиологической прорицательницы Кассандры. И, как и Кассандра, он привлекает внимание скептиков.

В 2014 году Джонатан Айзен включил Блейзера в список получивших награду «Раздутие темы микробиома» за интервью для журнала Time, в котором тот утверждал, что «антибиотики уничтожают наш микробиом и вносят изменения в развитие человека»^[226]. Награда состоит из размещенной в блоге Айзена звезды, цель которой – (обес)славить исследователей и журналистов, приукрашивающих исследования в области микробиологии и выдающих свои измышления за факты. Среди награжденных в прошлые годы числятся издания Daily Mail и Huffington Post. «Вот что я думаю: антибиотики, может, и добавляют в микробиом бардака, что приводит к большему количеству человеческих заболеваний, – написал Айзен. – Но «уничтожают»? Ничего подобного».

На первый взгляд эта награда может показаться грубым способом пожурить, тем более что Айзен сам по себе веселый и добродушный энтузиаст и любитель микробов. Однако, несмотря на весь свой энтузиазм, Айзен ведет себя сдержанно и понимает, что мы не знаем о своих микробных партнерах еще очень, очень многого. И его беспокоит, что отношение научного сообщества к ним переходит от гермофобии, несущей уничтожение каждому микробу, к микробомании, означающей, что бактерий превозносят и считают объяснением и решением всех наших болячек.

Его беспокойство оправдано. В биологии многие давно стремятся отыскать единую причину всех сложных заболеваний. Древние греки считали, что многие болезни вызваны дисбалансом четырех телесных жидкостей, или гуморов: крови, слизи, черной желчи и желтой желчи, – и эти представления дожили аж до XIX века. Примерно столько же просуществовало мнение, что болезни вызывает «дурной воздух», то есть миазмы, но потом ему на смену пришла микробная теория. А в 1960-х многие канцерологи решили, что опухоли появляются из-за вирусов, – после того как у кур был обнаружен всего один канцерогенный вирус^[227]. Ученые нередко говорят о принципе бритвы Оккама, утверждающем, что простое и изящное объяснение чему-либо, как правило, вернее сложного и запутанного. Мне кажется, что на самом деле простые объяснения кажутся им, как и всем остальным, успокаивающими. Они убеждают нас, что наш странный и беспорядочный мир можно понять и даже в какой-то мере можно управлять им. Они обещают помочь нам описать неописуемое и взять под контроль бесконтрольное. Однако, как мы знаем из истории, такие обещания нередко оказываются иллюзией. Уверовавшие в вирусную природу рака бросились в путь, но десять с лишним лет и полмиллиарда долларов спустя так ни к чему и не пришли. Позже мы выяснили, что некоторые вирусы и правда могут вызывать рак, но они объясняют лишь малую часть всех случаев заболевания. Единая причина – одна идея, чтобы править всеми, – оказалась лишь крошечным фрагментом огромной мозаики.

Об этих уроках скромности не стоит забывать, когда мы вспоминаем о роли микробиома в медицине и о длиннющем списке приписанных ему заболеваний^[228]. В него среди прочих входят болезнь Крона, язвенный колит, воспалительные заболевания кишечника, рак толстой кишки, ожирение, диабет первого типа, диабет второго типа, глютеновая болезнь, аллергия и атопия, квашиоркор, атеросклероз, заболевания сердечно-сосудистой системы, аутизм, астма, атопический дерматит, пародонтит, гингивит, угри, цирроз печени, неалкогольный стеатогепатит, алкоголизм, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, депрессия, нервозность, спастические боли в животе, синдром хронической усталости, реакция тканевой несовместимости, ревматоидный артрит, псориаз и инсульт. На сатирическом сайте The Allium как-то написали: «На самом деле нам для здоровья ничего и не нужно, кроме микробиома – он может вылечить рак, избавить нас от голода и нищеты, отрастить ампутированные конечности и все такое»^[229].

Большинство подобных ассоциаций – не более чем корреляции. Исследователи зачастую сравнивают людей с какими-то болезнями и здоровых добровольцев, находят различия в микробиомах и на этом останавливаются. Эти различия намекают на наличие связи между микробами и болезнью, но не раскрывают ее причину и суть. Описанные мной исследования ожирения, квашиоркора, воспалительных заболеваний кишечника и аллергии восполняют этот пробел. Они направлены на то, чтобы выяснить, как именно изменения в микробиоме приводят к проблемам со здоровьем. Судя по тому, что из-за пересаженных микробов у стерильных мышей начинаются те же проблемы со здоровьем, причинная связь все же есть. Однако эти эксперименты порождают больше вопросов, чем ответов. Какую роль здесь в действительности играли микробы – сами явились причиной появления симптомов или просто усугубили и без того тяжелую ситуацию? Во всем виноват один вид микробов или виновных несколько? Что на самом деле важно – присутствие одних микробов, отсутствие других или все вместе? И ведь даже если эксперименты подтвердят, что микробы могут становиться причиной болезней у мышей и других животных, насчет людей мы не можем быть уверены. Действительно ли изменения в микробиоме влияют на наше здоровье вне идеальных условий лаборатории и нестандартных организмов подопытных грызунов? Какова степень их влияния на распространение заболеваний XXI века? Как они соотносятся с другими потенциальными причинами бедствий наших дней, такими как курение и загрязнение окружающей среды? Разобраться, где причина, а где следствие, в беспорядочном и многогранном мире дисбиоза очень нелегко.

Кстати, а что вообще считается дисбиозом? Как можно понять, что в экосистеме беспорядок? Обилия C. difficile, вызывающего неудержимый понос, не заметить сложно, но в основном сообщества бактерий проявляют себя не так явно. Если в кишечнике нет B. infantis – это дисбиоз? Если у вас в микробиоме меньше видов бактерий, чем у жителя африканской деревушки, – это дисбиоз? Экологическую природу заболевания этот термин передает отлично, но вместе с тем он стал своего рода микробиологической версией искусства или порнографии: дать точное определение сложно, но когда увидишь – узнаешь. А многие ученые стремятся окрестить дисбиозом любые изменения в микробиоме^[230].

Смысла в этом особого нет – в микробиоме крайне важен контекст^[231]. В разных ситуациях у одних и тех же микробов могут быть совершенно разные отношения с хозяином. H. pylori бывает как героиней, так и злодейкой. Полезные микробы, пробравшись сквозь слой слизи и продырявив стенку кишечника, могут спровоцировать разрушительную иммунную реакцию. Сообщества, кажущиеся на первый взгляд «нездоровыми», могут оказаться нормой или даже необходимостью. В микробиоме кишечника, например, к третьему триместру беременности наступает настоящий переполох, он становится похож на микробиом больного метаболическим синдромом – это расстройство несет с собой ожирение, повышение уровня сахара в крови и предрасположенность к диабету и болезням сердца^[232]. Ничего ненормального тут нет: запасы жира и сахара в крови нужны для питания растущего плода. Если бы вы рассмотрели такое сообщество отдельно от женщины, то, возможно, решили бы, что ей грозит хроническое заболевание, а на самом деле ей грозит всего-навсего материнство.

Микробиом может претерпевать изменения по необъяснимым причинам. Сообщества микробов во влагалище могут существенно и резко меняться на протяжении дня, периодически оказываясь вроде бы в предболезненном состоянии, но причины тому остаются неизвестными, а никакого вреда здоровью не следует. Если вы попытаетесь определить состояние здоровья женщины лишь по вагинальным микробам, разобраться в результатах анализа будет сложно – к тому же они устареют еще до того, как будут готовы. К другим частям тела это тоже относится^[233].

Микробиом непостоянен. Он представляет собой обширное скопление тысяч видов, которые неустанно борются друг с другом, переговариваются с хозяином, развиваются и меняются. Он колеблется и пульсирует на протяжении суток – одних видов больше днем, другие же ведут ночной образ жизни. Ваш геном сейчас точно такой же, как в прошлом году, а вот микробиом с рассвета или с обеда изменился.

Было бы куда проще, если бы существовал идеал здорового микробиома, к которому мы могли бы стремиться, или возможность определить, является ли сообщество микробов здоровым или нездоровым. Но ни того ни другого у нас нет. Экосистемам присущи сложность, разнообразие, изменчивость и зависимость от обстоятельств – качества, враждебные простоте систематизации.

Усугубляет ситуацию тот факт, что ранние открытия в области микробиома почти наверняка ошибочны. Помните, что у людей и мышей с ожирением в кишечнике больше бактерий Firmicutes и меньше Bacteroidetes, чем у их более стройных сородичей? Соотношение F/B стало одним из самых нашумевших открытий по этой теме, а ведь оно – мираж. В 2014 году две попытки проанализировать результаты того исследования показали, что соотношение Firmicutes и Bacteroidetes не связано с ожирением у людей напрямую^[234]. Разницу между микробиомом полных и стройных людей можно заметить в любом исследовании, только вот она каждый раз другая. Наличия связи между микробиомом и ожирением никто не отменял – стерильные мыши действительно начинают набирать вес, если к ним в кишечники попадут микробы полной мыши или человека. Что-то связанное с микробными сообществами влияет на вес, но это не соотношение F/B – по крайней мере, не только оно. Несмотря на десять лет упорной работы, ученые едва ли продвинулись вперед в выяснении того, какие же микробы явно связаны с ожирением, а ведь среди исследователей эта отрасль микробиологии самая популярная. «Наконец-то до всех доходит, что простого показателя вроде процентного соотношения определенных микробов недостаточно, чтобы объяснить настолько сложную вещь, как ожирение», – усмехается Кэтрин Поллард, под чьим руководством был проведен один из тех пересмотров.

Противоречащие друг другу результаты часто возникают в начале исследований какой-либо отрасли – главным образом из-за недостатка финансирования и погрешностей техники. Ученые проводят небольшие исследования, сравнивая мелкие выборки людей или животных тысячами различных способов. «Проблема в том, что их результатам можно доверять так же, как картам таро, – жалуется Роб Найт. – Что бы вам ни выпало, это можно связать между собой и превратить в неплохую историю». Представьте, что я встретил на улице десять человек в синих футболках и десять в зеленых. Задав им достаточно вопросов, я наверняка найду между этими двумя группами хотя бы два значительных отличия. Возможно, синие футболки предпочитают кофе, а зеленые – чай. Размер ноги у носящих зеленые футболки может в среднем оказаться больше, чем у любителей синих. Тогда я смогу выдвинуть гипотезу о том, что синие футболки побуждают людей пить кофе и уменьшают ступни. А вот если у меня будут две группы по миллиону человек, найти между ними различия мне будет куда сложнее, но те, что я все же смогу найти, скорее всего, окажутся значимыми. Вот только для того, чтобы привлечь к исследованию миллион человек, нужно потратить немало денег и времени. Генетики тоже сталкивались с такой проблемой. В начале XXI века, когда технологии еще отставали от амбиций, было выявлено множество генетических комбинаций, связанных с болезнями, особенностями тела и поведением. Но как только технологии секвенирования ДНК стали достаточно дешевыми и мощными, чтобы анализировать образцы миллионами, а не десятками или сотнями, выяснилось, что многие предыдущие результаты ложноположительны. Микробиология человека проходит через те же неприятные трудности.

Микробиом очень изменчив: сообщества микробов у мышей могут различаться, если они относятся к разным линиям, были куплены у разных продавцов, родились у разных самок или жили в разных клетках, и этот факт не облегчает задачу микробиологам. Эти различия могут стать причиной обнаружения иллюзорных паттернов или же несоответствий между разными исследованиями. Также существует проблема загрязнения образцов, ведь микробы – вездесущие создания^[235]. Они могут попасть во все что угодно, включая используемые в опытах реактивы.

Однако сейчас с этими проблемами понемногу справляются. Микробиологи находят все новые и новые способы обойти препятствия, из-за которых результаты могут оказаться ложными, а также создают новые стандарты для будущих исследований. Нескончаемых корреляций им хватает по горло – им нужны эксперименты, которые подтвердят причинную связь и укажут на то, как изменения в микробиоме могут привести к болезни. Они пытаются рассмотреть микробиом в мельчайших деталях и разработать способы, позволяющие определить в микробном сообществе штамм бактерии, а не только ее вид. Теперь помимо секвенирования ДНК они изучают РНК, белки и продукты обмена веществ: по ДНК можно понять, что это за микроб и на что он способен, а по остальным молекулам – выяснить, чем он занимается на самом деле. Исследователям больше не требуется изучать один-два вида отдельно от других – благодаря компьютерным программам они идентифицируют сложные сообщества микробов, которые, возможно, и являются причиной заболеваний^[236]. Снижение стоимости секвенирования позволяет им проводить более масштабные эксперименты.

Длительность экспериментов тоже увеличивается. Вместо того чтобы рассматривать один-единственный кадр из микробиома, исследователи пытаются посмотреть весь фильм целиком. Как микробные сообщества изменяются с течением времени? Сколько пинков они могут выдержать, перед тем как развалиться? Что делает их более стойкими или, наоборот, ослабляет? Влияет ли степень их стойкости на риск заболевания у человека?^[237] Одна группа исследователей набрала сотню добровольцев, которые будут в течение девяти месяцев раз в неделю сдавать на анализ мочу и кал, потребляя при этом определенную пищу или принимая антибиотики по расписанию. Другие проводят подобные исследования на беременных, чтобы выяснить, способствуют ли микробы преждевременным родам, а также на людях с повышенным риском развития диабета второго типа, чтобы понять, могут ли микробы ускорить процесс перехода болезни в полностью развитую форму. Группа Гордона создала график развития микробиома у здоровых детей и его торможения у детей с квашиоркором. Используя образцы кала детей из Бангладеш и Малави за первые два года их жизни, ученые разработали шкалу, по которой можно измерить степень развития сообществ микроорганизмов в кишечнике, – есть надежда, что по ней можно будет определить, есть ли у младенца риск заболеть квашиоркором, даже если никаких симптомов болезни нет^[238].

Главная цель всех этих проектов – научиться замечать признаки болезни как можно раньше, прежде чем человеческий организм превратится в нечто вроде поросшего водорослями рифа – в вырожденную экосистему, восстановить которую очень тяжело.

«Профессор Плэнер! – воскликнул Джефф Гордон. – Как поживаете?»

Это он обратился к своему студенту Джо Плэнеру, стоящему перед обычным лабораторным столом с пипетками, пробирками и чашками Петри, запечатанными в прозрачный пластик. Сооружение из пластика напоминает герметичные камеры для мышей, только оно нужно для устранения кислорода, а не микробов. Здесь исследователи выращивают кишечных бактерий, крайне нетерпимых к кислороду. «Если написать на бумаге «кислород» и показать этим крошкам, они сразу окочурятся», – шутит Гордон.

В этой анаэробной камере Плэнер вырастил столько микробов, сколько смог найти в образце кала ребенка с квашиоркором из Малави. Затем он разделил все сообщество на штаммы и поместил каждый штамм в свое отделение. Таким образом он превратил хаотичную экосистему кишечника ребенка в упорядоченную библиотеку, разместив огромное количество микробов по аккуратным рядам. «Мы знаем, что собой представляет каждая бактерия, – говорит он. – Сейчас мы скажем роботу, чтобы он взял определенные бактерии и смешал их вместе». Он указывает на прибор внутри пластиковой камеры, напоминающий сваленные в кучу черные кубики и стальные прутья. Плэнер может запрограммировать его так, чтобы он втянул в себя бактерии из нужных отделений и перемешал. «Взять всех энтеробактерий!» – может приказать он. Или всех клостридий. Затем он сможет пересадить полученный микробный коктейль в кишечники стерильных мышей, чтобы выяснить, вызовет ли симптомы квашиоркора именно такая комбинация бактерий. Понадобится ли для этого все сообщество? Может, подойдут культивируемые виды? А одно семейство? А один штамм? Этот подход как дробящий, так и целостный. Микробиом сначала разделяется на части, а затем снова становится целым. «Мы пытаемся выяснить, какие актеры играют здесь главные роли», – подытожил Гордон.

Через несколько месяцев после нашей встречи с Плэнером и его роботом ученые сузили список подозреваемых всего до 11 микробов, вызывающих у мышей большинство симптомов болезни^[239]. Были в этой шайке и уже знакомые нам лица – например, B-theta и B-frag. Сами по себе они не были вредны. Проблемы начинались только тогда, когда все эти микробы работали вместе, да и то лишь при условии, что мыши не получали питательные вещества в достаточном количестве. Также исследователи собрали микробные культуры из кишечников здоровых близнецов больных детей и выявили два вида бактерий, умеющих противостоять урону от 11 «друзей» квашиоркора. Одна из них, Akkermansia, уже проявила себя в исследованиях, направленных на снижение веса, но, по-видимому, от истощения она тоже может защитить. Другая, Clostridium scindens, стимулирует регуляторные Т-клетки иммунной системы и тем самым борется с воспалением.

Напротив стола с анаэробной камерой стоит блендер, берущий образцы пищи из различных диет и превращающий их в корм для грызунов. Кто-то прилепил на него бумажку с надписью «Чубакка»^[240]. Теперь у исследователей в лаборатории Гордона появилась возможность следить за поведением Akkermansia и C. scindens как в пробирках, так и в организмах стерильных мышей и выяснять, в каких именно питательных веществах нуждаются микробы. Это позволяет сравнить работу микробов при малавийской диете и американской, а также при кормлении грудным молоком (для этого Гордон объединил усилия с Брюсом Джерманом и Дэвидом Миллзом). Какой микроб какую пищу потребляет? Какие микробные гены при этом включаются? Из любого микроба команда ученых может создать тысячу мутантов, у каждого из которых один ген будет поврежден. Этих мутантов затем заселят в организмы мышей, чтобы выяснить, какие гены действительно нужны микробам для того, чтобы выжить в кишечнике, установить связь с другими микробами и вызвать квашиоркор – или, наоборот, защитить от него организм.

По сути, Гордон создал источник причинных связей – набор инструментов и методик, благодаря которым, как он надеется, можно будет уточнить, какое именно влияние оказывают на нашу жизнь микробы, и получить на все вопросы четкие ответы, а не догадки и предположения. Борьба с квашиоркором – это только начало. Эти же методики смогут помочь нам разузнать больше о любой болезни, в которой есть место микробам.

И речь сейчас идет не только о человеческих болезнях. В зоопарках многие животные заболевают по непонятным причинам^[241]. У гепардов начинается гастрит, вызванный их эквивалентом H. pylori. Маленькие и милые обезьянки-мармозетки страдают от названного в их честь синдрома истощения мармозеток. Дисбиоз ли это все? Возможно ли, что животные заболевают из-за проблем с микробиомом, вызванных необычным питанием, чрезмерно чистыми вольерами, незнакомыми лекарствами и особенностями программ разведения животных в неволе? Если выпустить животных из зоопарка в их естественную среду обитания, как они проживут без микробов, которых лишились за время жизни в зоопарке? Будут ли у них нужные пищеварительные бактерии? Сможет ли их иммунная система справляться с заболеваниями, если рядом не будет ветеринаров? Мы знаем, что микробы способны влиять на поведение (а стерильные мыши отличаются от обычных спокойствием), – так вот хватит ли животным осторожности, чтобы выжить бок о бок с хищниками?

И сейчас для этих многочисленных вопросов как раз самое время. На нашей планете наступил антропоцен – новая эпоха, при которой влияние человечества на окружающий мир приводит к глобальным изменениям в климате, уменьшению мест обитания диких животных и радикальному снижению разнообразия жизни на Земле. Микробы тоже не избежали подобной участи: и на коралловых рифах, и в собственных кишечниках мы постепенно разрушаем устоявшиеся связи между микроорганизмами и их хозяевами, зачастую разделяя виды, жившие бок о бок миллионы лет. Гордон, Блейзер и многие другие исследователи изо всех сил стараются понять и, возможно, предотвратить конец этих долгосрочных партнерских отношений. А кого-то больше интересует их начало.