Одним из мощных факторов резистентности является фагоцитоз. И. И. Мечников установил, что фагоцитарными свойствами обладают зернистые лейкоциты крови и лимфы, главным образом полиморфно-ядерные нейтрофилы (микрофаги), а также моноциты и различные клетки ретикулоэндотелиальной системы, которые он назвал макрофагами. В настоящее время под макрофагами понимают клетки, которые обладают высокой фагоцитарной активностью. Они различаются по форме и размерам, в зависимости от тканей, где они обнаруживаются. По классификации ВОЗ (1972), все макрофаги объединены в систему мононуклеарных фагоцитов (табл. 8).

К этой системе относятся клетки, которые имеют костно-мозговое происхождение, обладают активной подвижностью, способны осуществлять фагоцитоз и прилипают к стеклу. Образование макрофагов происходит через следующие этапы: стволовая клетка → монобласт → промоноцит → моноцит костного мозга → моноцит периферической крови → тканевой макрофаг. В кровь из костного мозга клетки поступают на стадии промоноцитов и моноцитов и циркулируют в ней около 36 ч.

Таблица 8

Система мононуклеарных фагоцитов (СМФ)

Процесс фагоцитоза складывается из следующих этапов: продвижение фагоцита к объекту фагоцитоза, например к бактериальной клетке; прилипание бактерии к фагоциту; поглощение бактериальной клетки; исход фагоцитоза. Энергия, необходимая для поглощения макрофагами чужеродных частиц, обеспечивается благодаря гликолизу. Агенты, угнетающие гликолиз, резко подавляют фагоцитоз. Возможны три исхода фагоцитоза: 1) полное внутриклеточное переваривание микробных клеток – завершенный фагоцитоз; 2) приживление и активное размножение бактерий внутри фагоцита – незавершенный фагоцитоз (рис. 60); 3) выталкивание микробов из фагоцитов обратно в окружающую среду. Незавершенный фагоцитоз часто наблюдается при вяло и длительно протекающих инфекционных болезнях и служит одной из причин хрониосепсиса. Еще И. И. Мечниковым было установлено, что во время фагоцитоза происходит резкий сдвиг рН внутри фагоцита в кислую сторону, вероятно, вследствие гликолиза. Предполагалось, что ацидоз и является непосредственной причиной гибели фагоцитированных микробов, а их переваривание осуществляется под влиянием ферментов цитоплазмы. Однако в последующем было выяснено, что механизм уничтожения фагоцитированных бактерий (бактерицидного действия фагоцитов) заключается в следующем.

В процессе фагоцитоза происходит «дыхательный», или «окислительный», взрыв, который приводит к образованию активных форм кислорода: супероксидного аниона (O₂^-), перекиси водорода (H₂O₂) и радикала гидроксила (OH^-), которые и обусловливают бактерицидный эффект. Убитые клетки далее подвергаются действию ферментов лизосом.

Рис. 60. Незавершенный фагоцитоз.

Neisseria gonorrhoeae

Макрофагам принадлежит исключительно важная роль в обеспечении защитных реакций. Основные функции, посредством которых они выполняют эту роль, могут быть разделены на четыре типа:

1. Хемотаксис.

2. Фагоцитоз.

3. Секреция биологически активных соединений.

4. Переработка антигена (процессинг) и представление его с участием белков MHC класса II иммунокомпетентным клеткам, принимающим участие в формировании иммунного ответа (кратко – процессинг и представление, или презентация антигена).

Таким образом, фагоцитоз – это не просто уничтожение чужеродного объекта, но и представление антигена для запуска цепи иммунных реакций, приводящих к формированию иммунитета. Функция фагоцитоза является центральной, поскольку она запускает секрецию обширного круга биологически активных веществ широкого спектра действия, в том числе медиаторов иммунного ответа, реакции воспаления, а также обеспечивает процессинг и представление антигена. Для осуществления своих функций макрофаги подвергаются активации. Она представляет собой серию взаимосвязанных структурных и биохимических изменений, результатом которых является повышение активности макрофагов, в частности готовность их к осуществлению «окислительного взрыва» и мобилизации других функций. «Окислительный взрыв» осуществляется при участии мембраносвязанных комплексов НАДФН-оксидаз, которые накапливаются во время прайминга (промежуточная стадия активации) и находятся в потенциально активном состоянии. При следующей за праймингом стимуляции эта система активируется и вызывает «окислительный взрыв». Активированные макрофаги синтезируют и секретируют целый комплекс биологически активных соединений (более 50), не имея себе равных среди других типов клеток организма. Среди секретируемых макрофагами веществ особенно важную роль играют простагландины (англ. prostate gland – предстательная железа, из ткани которой они были впервые выделены) – продукты превращения С₂₀-три-, С₂₀-тетра– и С₂₀-пентаеновых жирных кислот, входящих в состав внутриклеточных фосфоацилглицеролов. Фагоцитоз стимулирует синтез и секрецию различных простагландинов: ПГ-Е1, ПГ-Е2, ПГ-Ф2α, в меньшем количестве ПГ-Д2 и пр. Наиболее активным является ПГ-Е2. Секретируемые макрофагами продукты, особенно простагландины, с одной стороны, выступают в роли медиаторов воспаления и иммунного ответа, а с другой – контролируют активность самих макрофагов по типу положительной и отрицательной обратной связи, благодаря чему осуществляется тонкая саморегуляция системы макрофагов. Макрофаги синтезируют также некоторые компоненты системы комплемента: C1q, C2, C3, C4, C5, факторы B, D, F, ингибиторы – факторы I, H; CI-инактиватор. Следовательно, между макрофагами и системой комплемента существуют взаимосвязь и взаимодействие.

Принято различать следующие формы макрофагов:

1) резидентные макрофаги – популяция макрофагов в определенных анатомических областях без какой-либо индукции (еще не активированные);

2) макрофаги воспалительного экссудата – клетки из пула моноцитов крови, мобилизованные (рекрутированные) к очагу воспаления;

3) индуцированные макрофаги – клетки, мобилизованные под влиянием экспериментального воздействия с целью изучения фагоцитарных свойств;

4) активированные макрофаги – клетки, готовые в полной мере осуществлять свои функции в иммунном процессе.

Условно различают два пути стимуляции макрофагов: первый опосредуется факторами иммунного ответа – антителами, различными цитокинами, комплементом и иными; второй – микробными и другими чужеродными агентами, а также продуктами распада клеток, ткани и т. п. Макрофаги активируются с помощью имеющегося на их мембране большого количества рецепторов для разных стимуляторов. Активированные макрофаги увеличиваются в размерах, обогащаются лизосомами, у них усиливаются адгезивные свойства. Одним из характерных признаков активированных макрофагов является их способность синтезировать фактор некроза опухолей (ФНО). К числу функций макрофагов следует отнести также их способность регулировать рост и пролиферацию нормальных и трансформируемых клеток. Проявление этой функции зависит от степени активации макрофагов, спектров секретируемых ими продуктов и ряда других обстоятельств.

Помимо клеток СМФ способностью к фагоцитозу (а также к процессингу и представлению антигена) обладают нейтрофилы. Сегментированную структуру их ядра и краткость жизни объясняют тем, что у них включена одна из программ апоптоза. Нейтрофилы в своих гранулах синтезируют, а затем секретируют широкий набор биологически активных веществ, с помощью которых взаимодействуют с клетками иммунной системы, в том числе с макрофагами, а они, с помощью цитокинов, – с нейтрофилами. Одним из самых важных для них является ИЛ-8. Он вызывает у нейтрофилов дегрануляцию, «окислительный взрыв» при фагоцитозе и другие реакции. Функции нейтрофилов тесно связаны с регуляцией тканевого метаболизма и с каскадом воспалительных реакций.

Система макрофагов – один из главных защитных механизмов не только естественной резистентности (видового иммунитета), но и приобретенного иммунитета. Подвергая процессингу антиген и представляя его другим иммунокомпетентным клеткам, макрофаги индуцируют синтез специфических антител и клеток иммунной памяти. Синтезированные антитела, взаимодействуя с данным антигеном, делают его более доступным и для системы комплемента, и для самих макрофагов. Их фагоцитоз становится более эффективным, антигенспецифичным; активность макрофагов стимулируется антителами против определенного возбудителя, и видовой иммунитет дополняется приобретенным.