Несмотря на очевидное сходство (несгибаемая христианская вера, закаленная Крестовыми походами и горнилом антимусульманской Реконкисты; географическое положение на развилке между Средиземноморьем и Атлантикой; открытие и покорение атлантических архипелагов), к удовлетворению своих имперских амбиций Испания и Португалия шли диаметрально противоположными путями, что и определило разницу в их дальнейшей судьбе. Португальцы попытались внедриться в обширную, динамичную, разветвленную и сложную систему азиатской торговли, складывавшуюся с древних времен. Испанцы же быстро осознали, какое непаханое поле коммерческих возможностей открывает для морской торговли американский континент. По другую сторону преодоленной Атлантики Колумб не обнаружил ни налаженных морских перевозок, ни портов; судостроение и навигация тоже ни в какое сравнение не шли с евроазиатскими. Испанцы могли спокойно осваивать трансатлантические маршруты, не опасаясь соперничества со стороны других европейцев, которым недоставало средств и мотивации, чтобы конкурировать с Испанией в Атлантике. Оспорить притязания испанцев могли бы разве что португальцы с их мощным флотом и богатым опытом мореплавания, однако им было не с руки нарушать Тордесильясский договор, тем более что в первые полвека после путешествия Колумба заокеанские владения Испании особой ценности не представляли. Этим и объясняется хоть и беспорядочный, но стремительный рост испанской империи за счет американских земель.

Координационным центром заокеанской испанской империи выступала Каса де Контратасьон — «торговый дом», учрежденный Изабеллой Кастильской в Севилье в 1503 году. Агентство занималось самыми разными делами, связанными с заокеанской торговлей и освоением Америки: регулировало потоки эмигрантов, собирало налоги и пошлины, выдавало лицензии лоцманам, отправляло торговое право в колониях и вело учет открываемым землям — отмечаемым на padron real, главной карте. Последняя находилась в ведении piloto mayor (главного кормчего), обязанностью которого было «создать образцовую королевскую лоцию всех открытых к данному времени земель под властью короны». Копии лоции выдавались «лишь по приказу монарха или Каса де Контратасьон». Среди тех, на кого приказ не распространялся, были англичане, голландцы, французы, португальцы, а также испанские евреи и необращенные мусульмане, выдворенные из Испании в 1492 и в 1502 годах соответственно.

Закрепившись на Эспаньоле и Кубе, испанские завоеватели совершали все более дерзкие вылазки вдоль побережья и в глубь Северной и Южной Америк. Среди самых громких побед — покоренная Эрнандо Кортесом ацтекская империя со столицей в Теночтитлане (Мехико) и завоеванная Франсиско Писарро империя инков, протянувшаяся на тысячу миль вдоль Анд от Эквадора до Чили. На месте поверженных держав были основаны вице-королевства — Новая Испания (от современной Мексики до границы Панамы) и Перу соответственно. Когда в 1540-х годах в Потоси (Боливия) и Сакатекасе (Мексика) начали добывать серебро, груженные драгоценным металлом испанские корабли оказались лакомым куском для французских, английских и голландских корсаров.

В 1564 году Каса де Контратасьон издала приказ всем трансатлантическим судам для укрепления безопасности ходить в составе одного или двух конвоев. Как правило, новоиспанская флотилия брала курс на Сан-Хуан-де-Улуа (остров в виду мексиканского города Веракрус) в июле, а флотилия Тьерра-Фирме — на колумбийскую Картахену и панамский Номбре-де-Диос в марте — мае. Обе флотилии шли через Канары и Карибы (обычно Доминику), переход занимал около месяца. Недели через две корабли Тьерра-Фирме уже швартовались в Картахене, тогда как идущим в Новую Испанию требовался еще месяц или больше с учетом захода в Пуэрто-Рико для пополнения припасов. На обратном пути флотилии иногда встречались в Гаване, однако в любом случае стремились войти в Багамский пролив к августу, до того как достигнет пика сезон ураганов.

Испанцам пришлось открывать в Новом Свете собственные порты, но из-за сезонного характера трансатлантической и тихоокеанской торговли, а также стремления конкистадоров в первую очередь освоить, объединить и подчинить материковые земли, порты строились наспех, были малонаселенными и почти не имели инфраструктуры. Статус главных на атлантической стороне принадлежал Гаване и Веракрусу. В стратегически выгодно расположенной на северном побережье Кубы Гаване, ставшей одним из основных испанских оплотов в Америке, встречались идущие в Испанию конвои. Веракрус считается основанным в 1519 году, однако год спустя, по свидетельству одного из торговцев, там не было «ни дома, ни хижины, ни воды, ни дров — голый песчаный берег», и даже через восемьдесят лет в нем насчитывалось лишь четыреста испанских домов. Картахена, позаимствовавшая название у столицы древнефиникийского государства, располагалась на берегу крупного залива, прикрытого с моря островом Тьеррабомба, что (учитывая также относительно благоприятный климат и близость Панамского перешейка) делало ее идеальным портом приписки для флотилии Тьерра-Фирме.

Пути испанцев к Перу с его серебром упирались в кишащий болезнями Панамский перешеек с портами Номбре-де-Диос (в 1597 году его сменил Портобело) на карибском побережье и Панамой на тихоокеанском. Громкие названия принадлежали унылым захолустным городишкам, похожим на кладбища, которые оживали только на время погрузки и выгрузки бесценного содержимого корабельных трюмов (серебро везли на восток, европейские товары — на запад). Как писал в 1546 году один из побывавших там: «Эти два города настолько зачумлены, что из сотни прибывших не останется месяц спустя и двадцати избегнувших заразы, а большинство заболевших погибает». На обратном пути в Гавану в море были погребены двадцать шесть спутников автора этой цитаты. Грузы из Панамы принимал Кальяо, порт при столице вице-королевства Перу Лиме, куда приходили также суда из Вальпараисо. Главная верфь на тихоокеанском побережье находилась в эквадорском Гуаякиле, где легче было добывать дерево и смолу, тогда как расположенная к югу от Кальяо Арика (заложенная в 1545 году) обслуживала горные копи Потоси. Переправлять серебро тихоокеанским маршрутом через Панаму вынуждали политические соображения. Возить серебро из Потоси в Буэнос-Айрес, а оттуда через Атлантику было бы гораздо дешевле и быстрее, однако под нажимом вице-королевства Перу порт на Рио-да-ла-Плата был официально закрыт в 1594 году. Торговля в Буэнос-Айресе до 1776 года оставалась нелегальной, а модернизировать порт начали только в XIX веке.

Аналогичным образом севильские купцы не давали развернуться во всю мощь торговле между Мексикой и Перу на тихоокеанском побережье, а к северу от Панамы портов насчитывались единицы. Основными были Реалехо (Коринто) в Никарагуа, располагавший судоверфью и легким доступом к Карибам через озера Манаус и Никарагуа и реку Сан-Хуан, а также Уатулько — разграбленный в 1597 году Томасом Кавендишем, после чего конечным пунктом восточного маршрута манильских галеонов стал Акапулько. (По Тордесильясскому договору испанские суда не могли ходить из Испании на Филиппины через Индийский океан.) Как и Номбре-де-Диос и Портобело, Акапулько — удобная гавань на кишащем заразой побережье — оживал лишь во время захода кораблей. Морякам, которые после пяти-шести месяцев в море едва держались на ногах от недоедания и болезней, приходилось восстанавливать силы в хлипких хижинах и палатках, прежде чем пускаться в 450-километровый переход до Мехико. (Оставшийся путь на запад до Филиппин занимал всего три месяца.) Другой функции, кроме приема манильских галеонов, у Акапулько не было. Как и остальные испанские порты в Америке, он существовал только для сообщения между метрополией и вице-королевствами, а Филиппины, хоть и отделенные восемью тысячами миль Тихого океана, принадлежали Новой Испании. Прошло несколько столетий, прежде чем в американских портах закипела такая же бурная торговая жизнь, как в евразийских и африканских.