Между 1932 и 1972 годами несколько сотен больных сифилисом афроамериканских мужчин в округе Мейкон, штат Алабама, были намеренно оставлены без медицинской помощи в рамках сорокалетнего эксперимента Службы общественного здравоохранения США, известного как Таскиджийское исследование сифилиса. В 1966 году сотрудник службы здравоохранения Питер Бакстун заявил протест. Второй протест был заявлен в 1968 году. Но ситуация не менялась, пока он не донес информацию до СМИ. Статья об этом вышла в The Washington Star 25 июля 1972 года, а на следующий день появилась на первой полосе The New York Times. И правительство США наконец прекратило исследование.

Общественный резонанс и последующие слушания в Конгрессе привели к инициативе по формальному закреплению принципов и стандартов медицинской этики. В результате заседания комиссии в 1979 году в Бельмонтском конференц-центре в Мэриленде был принят документ, известный также как Бельмонтский отчет. В нем изложены этические основы медицинских экспериментов. Таскиджийский эксперимент – вопиющее, однозначно неприемлемое нарушение долга работников системы здравоохранения по отношению к пациентам – благодаря этому не должен повториться. Но документ также отмечает, что в некоторых случаях сложно определить, где же должна проходить граница возможного.

«Завет Гиппократа "не навреди" давно уже стал основополагающим принципом медицинской этики, – отмечается в докладе. – [Физиолог] Клод Бернар распространил его действие и на сферу медицинских исследований, сказав, что никто не имеет права нанести человеку вред, независимо от тех выгод, которые это может принести остальным. Тем не менее, чтобы понять, как избежать вреда, потребуется изучение, которое может этот самый вред нанести; и в процессе получения этой информации некоторые субъекты могут быть подвержены риску». Таким образом, Бельмонтский отчет признает, но не отменяет той напряженности, которая неизбежно возникает между действием на основе неких имеющихся знаний и желанием получить еще больше знаний. Кроме того, становится ясно, что в отдельных случаях получение дополнительной информации может быть настолько ценным, что приходится опустить некоторые аспекты медицинской этики. Клинические испытания новых препаратов и методов лечения, отмечается в отчете, часто требуют риска причинения ущерба некоторым пациентам, даже если принимаются все меры по минимизации этого риска.

Один из основных вопросов, поднятых за время существования Бельмонтского отчета, звучит так: действительно ли стандартный подход к проведению клинических исследований предполагает свести к минимуму риски для пациентов? В традиционном клиническом испытании пациенты разделены на группы, и каждой группе назначается различное лечение на время проведения исследования. (Только в исключительных случаях испытания прекращают досрочно.) Цель данного способа – выяснить, какое лечение эффективнее, а не обеспечить каждому пациенту в отдельности наилучшую терапию. В этом случае он работает точно так же, как А/В-тестирование веб-сайта, когда определенные группы людей получают некий опыт в ходе эксперимента, который зарекомендует себя позднее. Но врачи, как и технологические компании, получают информацию о том, какой метод лучше, непосредственно в процессе исследования – информацию, которая может использоваться для улучшения результатов не только у будущих пациентов, но и у тех, кто уже вовлечен в испытание.

Миллионы долларов тратятся на исследования оптимальной конфигурации веб-сайта, но в клинических испытаниях последствия экспериментов с оптимальными методами лечения – это в буквальном смысле вопрос жизни и смерти. И все больше врачей и аналитиков полагают, что мы действуем неправильно: мы должны отнестись к проблеме выбора методов лечения как к задаче многорукого бандита и попытаться найти лучшие варианты терапии для пациентов еще в процессе исследования.

В 1969 году Марвин Зелен, гарвардский специалист по медико-санитарной статистике, предложил проводить «адаптивные» исследования. Одна из предложенных им идей заключалась в алгоритме случайной выборки по последнему успеху – этакий вариант принципа «победил – закрепи успех, проиграл – переключись», в котором возможность использования определенного лечения повышается с каждой победой и уменьшается с каждым поражением. Согласно методу Зелена, перед вами шляпа, в которой находится два шара, каждый из которых символизирует один из двух вариантов лечения, предполагаемых к изучению. Принцип лечения первого пациента определяется случайным образом, путем вытаскивания наугад любого шара из шляпы (после этого шар кладут обратно в шляпу). Если выбранное лечение оказывается успешным, то вы кладете в шляпу еще один шар, символизирующий данный способ лечения, – и теперь у вас есть три шара, два из которых – это успешное лечение. Если же выбранное лечение не приносит результатов, то в шляпу кладется еще один шар, обозначающий другой метод лечения, что повышает вероятность выбора альтернативы.

Алгоритм Зелена был впервые применен 16 лет спустя для изучения экстракорпоральной мембранной оксигенации, или ЭКМО, – революционного подхода к лечению дыхательной недостаточности у младенцев. Согласно разработанному в 1970-х годах Робертом Бартлеттом из Мичиганского университета методу ЭКМО, кровь, поступающая к легким, забирается, насыщается кислородом с помощью специального аппарата и возвращается к сердцу. Это радикальная мера, весьма рискованная (возможно даже осложнение в виде эмболии), но она предлагает реальный выход в ситуациях, когда других вариантов уже не остается. В 1975 году метод ЭКМО сохранил жизнь новорожденной девочке, которой даже искусственная вентиляция легких не обеспечивала достаточное количество кислорода. Сегодня эта девочка – счастливая сорокалетняя жена и мать. Но на первых порах процедура ЭКМО считалась более чем экспериментальной и первые ее испытания на взрослых не выявили особых преимуществ метода по сравнению с традиционными формами лечения.

С 1982 по 1984 год Бартлетт и его коллеги из Мичиганского университета провели исследование на новорожденных с дыхательной недостаточностью. Исследователи подняли вопрос, как они сами обозначили его, «этического аспекта проведения неапробированного, но потенциально спасающего жизни метода лечения» и не хотели «скрывать спасительное лечение от будущих пациентов ради случайного выбора традиционных назначений». По этой причине они прибегли к методу Зелена. Стратегия привела к тому, что один ребенок получил традиционное лечение и умер, а одиннадцати новорожденным подряд был назначен экспериментальный метод ЭКМО и все они выжили. В период с апреля по ноябрь 1984 года, после окончания официального исследования, еще десять новорожденных подпали под критерии лечения методом ЭКМО. К восьмерым из них этот метод был применен, и все восемь выжили. Двоих оставшихся пытались лечить традиционными способами, и они скончались. Эти цифры говорят о многом, но тем не менее вскоре после того, как Мичиганский университет завершил исследование ЭКМО, оно стало предметом многочисленных споров. Столь малое количество пациентов, получивших в рамках исследования традиционное лечение, значительно отличается от традиционной методики проведения испытаний, а сама процедура была высокоинвазивной и крайне рискованной. После публикации статьи профессор биологической статистики Гарвардского института общественного здравоохранения Джим Уор и его коллеги-медики тщательно изучили данные и пришли к выводу, что они «не оправдывают применение метода ЭКМО без дальнейшего углубленного изучения». Так Уор с коллегами организовали второе клиническое испытание в попытках сбалансировать обретение новых знаний с эффективным лечением пациентов, но используя менее радикальные методики. Они собирались случайным образом назначать пациентам либо ЭКМО, либо традиционное лечение, пока количество смертей в одной из групп не достигнет предварительно заданного показателя. Тогда назначение лечения всем пациентам в группах будет изменено на то, которое окажется более эффективным из двух.

На первом этапе исследования Уора четверо из десяти детей, получивших традиционное лечение, умерли, а все девять из девяти, к кому было применено ЭКМО, выжили. Четырех смертей было достаточно, чтобы запустить вторую фазу исследования, в которой двадцати пациентам было сделано ЭКМО, и девятнадцать выжили. Уор и его коллеги были убеждены полученными результатами, заключив, что «сложно будет оправдать дальнейшую рандомизацию с этической точки зрения».

Но некоторые врачи на тот момент уже пришли к этому выводу самостоятельно и подняли шум. В число критиков входил и Дон Берри, один из ведущих мировых экспертов по проблеме многорукого бандита. В комментарии, который был опубликован параллельно с результатами исследования Уора в журнале Statistical Science, Берри писал, что «случайный выбор пациентов для получения не-ЭКМО-лечения в исследовании Уора был неэтичным. …С моей точки зрения, исследование Уора не должно было проводиться».

И все-таки исследование Уора убедило не все медицинское сообщество. В 1990-х в Великобритании было проведено еще одно исследование ЭКМО, в котором участвовали около двухсот младенцев. Вместо адаптивных алгоритмов в этом исследовании использовались традиционные методы, то есть младенцы были случайным образом разделены на две равные группы. Исследователи объяснили свой эксперимент тем, что польза ЭКМО «является спорной только из-за различной интерпретации имеющихся данных». Как выяснилось, разница между двумя способами лечения не была столь ярко выражена в Великобритании, в отличие от США, но результаты тем не менее были заявлены «в соответствии с ранее сделанными заключениями о том, что применение метода ЭКМО снижает риск смертности». Какова была цена этого знания? В группе с применением традиционных методов лечения умерло на 24 младенца больше, чем в группе, где проводилось ЭКМО.

Трудность в признании результатов адаптивных клинических исследований может на первый взгляд показаться непонятной. Но учтите, что вклад статистики в медицину в начале XX века заключался в том, чтобы превратить ее из той сферы, где доктора в отдельно взятых ситуациях должны были убеждать друг друга в пользе новых методов лечения, в такую, где у них были бы четкие указания, какого рода данные убедительны, а какого – нет. Изменения в общепринятой статистической практике имеют все шансы нарушить это хрупкое равновесие, по крайней мере временно.

После спора, возникшего по поводу ЭКМО, Дон Берри перешел из отдела статистики Университета Миннесоты в Онкологический центр М. Д. Андерсона в Хьюстоне, где он применил методы, полученные в ходе изучения проблемы многорукого бандита, в разработке клинических испытаний для различных способов лечения рака. И хотя он остается самым громогласным критиком рандомизированных клинических испытаний, он ни в коем случае не одинок. В последние годы идеи, за которые он боролся, наконец-то стали массовыми. В феврале 2010 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выпустило «руководство» – документ под названием «Адаптивный дизайн клинических исследований лекарственных средств и биопрепаратов», свидетельствующий о том, что они наконец-то готовы изучить альтернативы (несмотря на то что медики всю жизнь цеплялись за вариант, которому доверяют).