Однажды в паб зашел некий человек и объявил: «У меня тут появился новый взгляд на эволюцию. Есть на чем записать?» Бармен подал ему листок бумаги и ручку. Даже без улыбки. Впрочем, посетитель не шутил.

Это был не кто иной, как Эндрю Файнберг, ведущий генетик университета Джона Хопкинса в Балтиморе. А питейное заведение называется «Висельники, утопленники и четвертованные», и располагается оно, естественно, под сенью лондонского Тауэра. Запись на этом клочке бумаги сумела коренным образом изменить наше понимание эпигенетики, эволюции и широко распространенных заболеваний.

Прежде чем зайти в паб, Файнберг прокатился на колесе Лондонского глаза, забрался на Биг-Бен, побродил по Вестминстерскому аббатству. Там он, как нетрудно догадаться, отыскал места упокоения Исаака Ньютона и Чарлза Дарвина. Его поразил контраст между роскошной мраморной статуей моложавого Ньютона, величаво расположившегося под золоченым глобусом, и минималистским надгробным камнем Дарвина.

Файнберг огляделся, и его взгляд упал на мемориальную табличку физика Поля Дирака. Турист невольно задумался о квантовой теории и об эволюции. И у него возникла идея, что эпигенетические изменения (наследуемые изменения, не подразумевающие модификацию ДНК-последовательностей) могли бы вносить в экспрессию генов неопределенность гейзенберговского типа, что резко увеличивало бы шансы данного вида на выживание. Примерно это он и записал потом на листке, заглянув в паб.

Упрощенно говоря, идея Файнберга состоит в следующем. Жизнь обладает неким встроенным генератором случайности, позволяющим ей распределять ставки – «не складывать все яйца в одну корзину», или, как выражаются брокеры, хеджировать инвестиции. К примеру, такая черта, как способность накапливать жировые отложения, поможет в голодные времена, но эта же черта становится недостатком в тучные годы. Однако если хорошие, изобильные периоды продолжаются много поколений подряд, естественный отбор может вообще изъять из популяции ген, отвечающий за накопление жира. И когда потом вновь разразится голод, не исключено, что популяция попросту вымрет.

Но если в воздействии генов сохраняется кое-какая неопределенность, некоторые особи все-таки могут продолжать накапливать жирок, хотя гены у них такие же, как и у собратьев. В хорошие времена такие особи, возможно, умерли бы в молодости, но при наступлении голодных времен они-то, вероятно, только и выживут. В мире, где ни в чем нельзя быть уверенным заранее, неопределенность с точки зрения долгосрочной перспективы может играть в выживании популяций ключевую роль.

Из этой идеи следуют далеко идущие выводы. Мы уже знаем, что существует своего рода генетическая лотерея: каждая оплодотворенная человеческая яйцеклетка содержит сотни новых мутаций. Многие из них не оказывают никакого воздействия на организм, однако некоторые могут оказаться полезными или вредными. Если Файнберг прав, идет еще и эпигенетическая лотерея: у некоторых людей вероятность заболеть онкологическими, психическими или сердечно-сосудистым заболеваниями меньше – по сравнению с другими людьми, обладающими точно такой же ДНК.

Чтобы оценить значение файнберговской идеи, совершим небольшой экскурс в начало XIX столетия, когда французский зоолог Жан-Батист Ламарк сформулировал идею (которая к тому времени уже широко распространилась в научных кругах), что «приобретенные признаки» могут передаваться от родителей к потомству. Он полагал: если жираф будет постоянно тянуться вверх, пытаясь достать до листьев на вершинах деревьев, его шея удлинится и его потомство унаследует более длинную выю.

Вопреки многих книгам и статьям, Дарвин тоже полагал нечто подобное, а именно что условия, в которых обитает организм, могут приводить к наследуемым модификациям. Согласно дарвиновской гипотезе пангенезиса, эти приобретенные изменения способны оказаться как вредоносными, так и благотворными: скажем, сын может заполучить подагру из-за того, что отец слишком много пил. Естественный отбор, по мнению Дарвина, благоприятствует полезным изменениям и отсеивает вредные. Собственно, Дарвин считал, что приобретенные модификации как раз и обеспечивают изменчивость, которая необходима для эволюции, протекающей путем естественного отбора.

Гипотезу пангенезиса так и не приняли ни при жизни Дарвина, ни позже. В ХХ веке стало очевидно, что основой наследственности служит ДНК, а мутации, модифицирующие ДНК-последовательности, как раз и являются источником изменчивости, на которую опирается естественный отбор. Факторы, связанные с воздействием окружающей среды (экологических факторов, к примеру, радиации), способны вызывать мутации, и те передаются от родителей потомству, однако их эффект носит случайный характер. Биологи отвергли идею, согласно которой адаптивные признаки, приобретенные в течение жизни особи, могут передаваться ее потомству.

Но еще в прошлом веке постоянно выявлялись странные случаи: было очевидно, что порой характер наследования признаков не согласуется с идеей о том, будто наследственность сводится лишь к ДНК. Например, когда беременным крысам вводили фунгицид винклозолин, фертильность их потомков мужского пола снижалась по меньшей мере на протяжении двух поколений, хотя винклозолин не меняет ДНК самцов.

Сегодня никто не сомневается, что экологические факторы способны вызывать изменения у потомства животных, даже если при этом ДНК не меняется. Удалось выявить множество различных эпигенетических механизмов – от добавления временных «меток» к ДНК или белкам, вокруг которых она обернута, до появления определенных молекул в сперматозоидах или яйцеклетках.

При этом ожесточенные споры вызывает роль эпигенетических модификаций в эволюции. Некоторые биологи (наиболее известная среди них Ева Яблонка из Тель-Авивского университета) полагают, что наследуемые эпигенетические изменения, возникшие под влиянием среды, являются адаптивными чертами. Эти ученые называют такие изменения «неоламаркианскими». Сегодня раздаются громкие голоса, заявляющие, что подобные процессы диктуют необходимость заново пересмотреть эволюционную теорию.

Однако большинство биологов пока далеки от того, чтобы с этим согласиться. По их мнению, идея о том, что адаптивные изменения родителей могут передаваться потомству посредством эпигенетических механизмов, сомнительна хотя бы из-за того, что, подобно генетическим мутациям, эпигенетические изменения, приобретаемые как результат действия экологических факторов, носят случайный характер и зачастую оказывают вредное влияние на организм.

Наследование приобретенных признаков может рассматриваться разве что как источник изменчивости, на основе которой затем действует естественный отбор. Эта позиция гораздо ближе к дарвиновской идее пангенезиса, чем к заявлению Ламарка о том, что намерения животного могут сформировать облик его потомства. Но даже такая позиция отнюдь не бесспорна: приобретенные изменения редко держатся дольше одного поколения.

Хотя эпигенетические модификации могут передаваться от клетки к ее потомкам в течение жизни организма, обычно они не передаются потомкам организма, то есть не распространяются на следующее поколение. «Процесс выработки половых клеток обычно стирает все эпигенетические отметки, – подчеркивает Файнберг. – С точки зрения эпигенетики у вас получается чистый лист». А если эпигенетические отметки обычно не держатся долго, не так-то легко представить себе, каким образом они могут играть сколько-нибудь существенную роль в эволюции – разве что важна не их стабильность, а их нестабильность.

Файнберговский «новый взгляд на эволюцию» скорее подразумевает не еще один способ кодирования специфических характеристик (как полагают Яблонка и ее единомышленники), а восприятие эпигенетических отметок как чего-то такого, что вносит элемент случайности в картину экспрессии генов. По мнению Файнберга, во флуктуирующих средах у генетических линий, способных давать потомство с изменчивой картиной генетической экспрессии, больше шансов выдержать превратности эволюции.

Верна ли эта «гипотеза неопределенности»? Некоторые факты вроде бы подтверждают, что эпигенетические модификации (а не генетические мутации и не экологические факторы) несут ответственность за весьма многие изменения в характеристиках организмов. Скажем, мраморный рак проявляет удивительную изменчивость в раскраске, размерах, скорости роста, продолжительности жизни, поведении и других чертах, даже когда генетически идентичные животные растут в совершенно одинаковых условиях. А в 2010 году исследователи обнаружили существенные эпигенетические различия между генетически идентичными человеческими близнецами. Основываясь на полученных данных, ученые предположили, что случайные эпигенетические вариации на самом деле «гораздо важнее» экологических факторов, когда мы пытаемся объяснить различия между близнецами.

Новые подтверждения этой теории Файнберг получил в ходе совместной работы с гарвардским биостатистиком Рафаэлем Иризарри. Один из главных эпигенетических механизмов – добавление метильных групп (СН₃–) к ДНК. Файнберг и Иризарри изучали характер метилирования ДНК у мышей. «Мы брали мышей одного и того же помета, они питались одним и тем же кормом, пили одну и ту же воду, жили в одних и тех же условиях», – говорит Файнберг.

И несмотря на это, ученые выявили сотни участков генома, на которых картина метилирования (в рамках определенной ткани) чрезвычайно отличалась у разных подопытных особей. Любопытно, что эти изменчивые области генома, судя по всему, имеются и у человека. Иризарри поясняет: «Метилирование может протекать весьма различно у разных людей, в разных типах клеток, в разных клетках одного и того же типа и даже в разное время в пределах одной и той же клетки».

На долю Иризарри выпала работа по составлению перечня генов, как-то связанных с областями, которые могли бы (по крайней мере, теоретически) подвергнуться разным формам метилирования. Результаты поразили его. Список генов, проявляющих высокую степень эпигенетической пластичности, очень во многом совпал со списком генов, регулирующих начальное развитие эмбриона и построение плана тела. «Это удивительно, и это противоречит интуитивным представлениям, поскольку вы не ожидаете найти такого рода изменчивость в этих генах, задающих важнейшие характеристики», – говорит Файнберг.

Эти результаты подтверждают идею о том, что эпигенетические изменения в ДНК размывают связь между генотипом (генетическим составом организма) и фенотипом (его формой и поведением). «Возможно, это поможет объяснить, почему в ходе развития организма так высока степень изменчивости генетической экспрессии», – замечает Гюнтер Вагнер, биолог-эволюционист из Йельского университета. Но это не обязательно означает, будто эпигенетические изменения носят адаптивный характер, добавляет он: «Пока слишком мало исследований, уточняющих условия, при которых в процессе эволюции мог бы развиться подобный механизм».

Начав совместно с Файнбергом разрабатывать эту идею, Иризарри построил компьютерную модель, призванную помочь более зримо представить гипотезу. Первым делом он смоделировал, что произошло бы в среде с фиксированными условиями, где преимуществом для человека был бы большой рост. «Более высокие чаще выживают, у них больше детей, и в конечном счете все становятся высокими», – описывает он эту ситуацию.

Затем он смоделировал изменчивую среду, где в разные периоды преимуществом для человека является то большой, то малый рост. «Если при этом вы человек высокий и все дети у вас тоже дылды, ваша семья скоро вымрет», – говорит ученый. В долгосрочной перспективе при таком сценарии выигрывают лишь те, чье потомство имеет значительный разброс роста, то есть обладает изменчивостью по этому параметру.

Результат не кажется противоречивым. «Из теории мы давно знаем, что механизмы, порождающие «случайную» фенотипическую изменчивость, в ходе отбора могут получать предпочтение перед теми, которые порождают один-единственный фенотип», – говорит Тобиас Уллер, оксфордский специалист по биологии развития. Однако показать, что нечто теоретически вполне возможно, гораздо легче, нежели продемонстрировать, что изменчивость в метилировании возникла в процессе эволюции благодаря тому, что она резко увеличивает выживаемость.

Джерри Койн, эволюционный генетик из Чикагского университета, выражается прямее и грубее. «Нет и крупицы доказательств, будто вариации в метилировании адаптивны, будь то в пределах одного вида или среди нескольких видов, – утверждает он. – Я знаю, эпигенетика – явление интересное, но ее принудительно распространили на эволюцию. Мы еще очень далеки от понимания того, зачем вообще нужна эпигенетика. Может, она и играет роль в эволюции, но даже если и играет, то очень небольшую».

А вот для Сьюзен Линдквист из Массачусетского технологического института это вдохновляющая и вполне логичная идея. «Эпигенетика не только влияет на признаки, но и увеличивает их разнообразие, тем самым увеличивая и разнообразие фенотипа», – считает она. Чем больше фенотипическое разнообразие, тем выше шансы популяции пережить грядущие жизненные невзгоды.

Линдквист изучает прионы – белки, способные не только «переключаться» между двумя разными состояниями, но и передавать свое состояние другим прионам. Они известны главным образом из-за того, что вызывают такие недуги, как болезнь Кройцфельдта – Якоба (коровье бешенство). Линдквист полагает, что в них кроется еще один эпигенетический механизм эволюционного хеджирования. Взять хотя бы Sup35, белок, который входит в состав клеточной аппаратуры, производящей белки. В дрожжах Sup35 имеет тенденцию переходить в состояние, когда молекулы этого белка слипаются вместе – спонтанно либо в ответ на какое-то стрессовое воздействие среды. В свою очередь, это может изменить белки, вырабатываемые клетками, говорит Линдквист. Некоторые из таких изменений способны оказаться вредоносными. Однако Линдквист и ее коллеги показали, что подобные перемены, по-видимому, помогают дрожжевым клеткам выживать в тяжелейших условиях, в которых иначе они бы просто погибли.

Яблонка по-прежнему убеждена, что эпигенетические метки играют важную роль в эволюции благодаря «неоламаркианскому» наследованию, но она приветствует работу Файнберга и Иризарри. «Не помешало бы сосредоточиться на изучении видов, которые живут в средах с часто меняющимися условиями, – предполагает она. – Там можно ожидать большей степени метилирования, большей изменчивости и наследования этой изменчивости от одного поколения к другому».

При всей своей необычности гипотеза Файнберга отнюдь не бросает вызов магистральным представлениям об эволюции. «Это в чистом виде популяционная генетика», – замечает Койн. Благоприятные мутации в этой картине по-прежнему побеждают, пусть их экспрессия и несколько размыта. Если Файнберг прав, получается, что эволюция отбирает не сами эпигенетические черты, а закодированный в генах механизм выработки эпигенетической изменчивости. Это может порождать изменчивость как совершенно случайным образом, так и в ответ на действие экологических факторов (а может быть, обе разновидности изменчивости одновременно).

Как предсказывает Файнберг, если эпигенетическая изменчивость, порожденная этим механизмом, играет роль при каких-то заболеваниях, то, скорее всего, это ожирение и диабет – тут в долгосрочной эволюционной перспективе выигрывают генетические линии, обладающие механизмом, который позволяет пережить экологические флуктуации.

Несколько лет назад Файнберг, Иризарри и их коллеги изучали метилирование ДНК в лейкоцитах из проб крови, взятых у одних и тех же обитателей Исландии в 1991 и 2002 году. Они сумели выявить более 200 изменчиво метилированных участков.

Чтобы определить, имеют ли эти изменчивые участки какое-то отношение к болезням человека, ученые стали искать связь между плотностью метилирования и индексом массы тела. Для четырех из участков действительно обнаружилась корреляция. Каждый из этих участков располагался в пределах генов, о которых известно, что они регулируют массу тела или отвечают за диабетические процессы (либо находился рядом с такими генами). По мнению Файнберга, это обнадеживающий результат. Он утверждает: если случайные эпигенетические вариации действительно в существенной степени влияют на риск заболеть распространенными недугами, то выяснение причин этих болезней может оказаться проще, чем мы думали. Главное здесь – сочетание генетического анализа с эпигенетическими измерениями.

Файнберг готов признать, что его идея может оказаться и ошибочной. Но он только рад подвергнуть ее проверке. А вдруг, предполагает он, это и есть недостающее звено в нашем понимании связи между эволюцией, развитием индивидуального организма и распространенными заболеваниями? «Может статься, это довольно-таки важная находка», – допускает ученый.