Сокрытие самоубийств и попыток самоубийства в клинических испытаниях
В этой главе я буду исследовать истинные риски самоубийства и склонности к самоубийству при использовании СИОЗС. Они, конечно, гораздо выше, чем сообщают фармацевтические компании. Дэвид Хили провел исследование на 20 здоровых добровольцах – все они были без депрессии или других психических заболеваний в анамнезе, и, к его великому удивлению, обнаружилось, что двое из них, получая сертралин, стали суицидальными13. Одна из них выходила из квартиры с целью броситься под поезд или автомобиль, когда зазвонил телефон, который ее и спас. Оба добровольца после исследования несколько месяцев испытывали нарушения и всерьез сомневались в собственной стабильности. Собственные исследования компании Pfizer на здоровых добровольцах показали похожие повреждающие эффекты, но большая часть этих данных сокрыта во внутренних файлах компании13.
Эксперты FDA и независимые исследователи обнаружили, что крупные компании скрывают случаи суицидальных мыслей и действий, кодируя их как «эмоциональную лабильность»13–15. Однако руководители FDA не позволили сделать эту информацию достоянием общественности. Когда сотрудник FDA Эндрю Мошолдер, ответственный за безопасность, пришел к выводу, что антидепрессанты группы СИОЗС повышают суицидальность среди подростков, агентство воспрепятствовало представлению этих результатов на консультативном совещании и скрыло его отчет. Когда произошла утечка материалов, FDA завела уголовное дело по факту утечки16, 17.
Были и другие проблемы. В данные, представленные компанией GlaxoSmithKline в FDA в конце 1980-х и начале 1990-х, она включила попытки самоубийства, произошедшие до того, как пациенты были рандомизированы, причем в результаты группы плацебо, а не группы пароксетина. Психиатр из Гарварда Джозеф Гленмуллен, изучавший доступные документы для юридической оценки, утверждал, что то, что компания просто неправильно интерпретировала данные, невозможно. Мартин Брешер, ученый из FDA, который сделал обзор данных по безопасности пароксетина, подтвердил, что такое использование данных периода научно неправомерно18. Я тоже убежден, что налицо мошенничество.
Дэвид Хили в 2002 году19 писал, что согласно данным, которые он получил от агентства, три из пяти попыток самоубийства в группе плацебо в испытании сертралина20 произошли в период промывания, а не в то время, когда участники получали плацебо, а два самоубийства и три из шести попыток в испытании пароксетина20 на плацебо также произошли в период промывания. В отношении наблюдений Хили не возражали ни Pfizer, ни Glaxo21, 22, но последняя опять предоставила яркий пример глупейшей лжи22:
Анализ «лекарство» против «истинного плацебо», который описывает доктор Хили, не только научно недействителен, но и вводит в заблуждение. Глубокое депрессивное расстройство является потенциально очень серьезным заболеванием, связанным с существенным вредом для организма, смертностью, суицидальными мыслями и попытками и завершенными самоубийствами. Необоснованные выводы о вреде антидепрессантов, включая пароксетин, сослужат плохую службу пациентам и врачам.
Стоит ли доверять людям, которые умышленно скрывают суицидальный вред своего лекарства и прячут испытания, которые показали отсутствие эффекта? Которые зарабатывают миллиарды на махинациях, которые ответственны только перед своими акционерами и тем не менее требуют, чтобы мы поверили, что благосостояние пациента – их первостепенная задача? Или нам следует доверять представителям академического мира, таким как Хили, работа которых заключается в том, чтобы заботиться о пациентах?
По меньшей мере три компании – Glaxo, Lilly и Pfizer – добавляли в испытаниях случаи самоубийств и попыток самоубийства в группу плацебо, хотя они происходили не тогда, когда пациенты были рандомизированы в эту группу13, 19, 23–25. Эти упущения могут быть важны компаниям в судебных делах. Например, мужчина на пароксетине убил свою жену, дочь и внучку и совершил самоубийство. Но в его защиту компания Glaxo заявила, что ее испытания не показали повышенного риска самоубийств на фоне препарата26.
Широко распространенное научно неприемлемое и непрофессиональное поведение серьезно исказило наше восприятие пользы и вреда от антидепрессантов группы СИОЗС. В качестве примера: систематический обзор 2004 года показал, что при включении неопубликованных испытаний благоприятный профиль риск–польза изменился для нескольких СИОЗС на неблагоприятный27. Также в 2004 году исследователь просмотрел полные отчеты испытаний компании Glaxo, которые стали доступными в Интернете в результате судебного разбирательства, и в своем мета-анализе обнаружил, что пароксетин существенно способствует суицидальным тенденциям, с отношением шансов 2,77 (95% доверительный интервал от 1,03 до 7,41)14. Он изучил три испытания, в том числе неопубликованное исследование 377, которое не показало, что пароксетин был лучше, чем плацебо (компания Glaxo заявила во внутреннем документе, что «не планируется публикация данных исследования 377»)28. Также он включил печально известное исследование 329. Он описал, как 11-летний мальчик, который угрожал причинить себе вред и был госпитализирован, кодировался как «случай обострения депрессии», а 14-летний мальчик, который причинял себе вред и выражал безнадежность и мысли о возможном самоубийстве, был госпитализирован и закодирован как «случай агрессии».
Широко распространено мнение, что антидепрессанты СИОЗС увеличивают суицидальное поведение только у людей моложе 25 лет, но это не так. В 2006 году проведенный FDA анализ 372 плацебо-контролируемых испытаний СИОЗС и аналогичных препаратов с участием 100 000 пациентов обнаружил, что примерно до 40-летнего возраста эти лекарства стимулируют суицидальное поведение, а у более старших пациентов этот показатель падает29. Однако, как объясняется ниже, все гораздо хуже. Основным недостатком исследования FDA является то, что агентство обратилось к компаниям с просьбой, чтобы они на свое усмотрение вычленили неблагоприятные события, возможно, связанные с самоубийствами, и отправили их в агентство, сотрудники которого не проверяли, были ли это правильные события, или же некоторые из них были опущены.
Мы уже знаем, что компании бесстыдно врали о суицидальных событиях в публикации. Почему они должны говорить правду, если знают, что FDA ее не проверяет? Более того, коллекция неблагоприятных событий была ограничена одним днем после прекращения рандомизированного лечения, хотя прекращение приема СИОЗС увеличивает риск суицидальности на протяжении нескольких дней или недель после отмены. Следовательно, это также говорит о серьезной недооценке вреда от СИОЗС.
Другие данные показывают, что анализ FDA не может быть надежным. Внутренний документ компании Lilly от 1984 года сообщил, что немецкое лекарственное регуляторное агентство описало целых два самоубийства и 16 попыток самоубийства среди всего 1427 пациентов, получавших флуоксетин, в клинических испытаниях, даже несмотря на то, что пациенты с повышенным риском самоубийства были исключены из испытаний30. В документе компании Lilly Germany были перечислены девять самоубийств среди 6993 испытуемых на флуоксетине31. В контраст этому в итоговом анализе FDA, включавшем 52 960 пациентов на антидепрессантах СИОЗС, напротив, было только в общей сложности пять самоубийств, то есть одно на 10 000 пациентов, хотя на основе двух отчетов компании Lilly стоило ожидать 74 и 68 соответственно, или 13 самоубийств на 10 000 пациентов.
Многих самоубийств, однако же, не досчитались в анализе FDA. В мета-анализе 1995 года среди 2963 пациентов было пять самоубийств на пароксетине32, что в пересчете составляет 17 на 10 000 пациентов. Этот мета-анализ ошибочно сообщил о двух самоубийствах на плацебо, которые произошли в период промывания. Регулятор лекарств Великобритании был гораздо осторожнее, чем FDA, и не только искал термин «самоубийство» в документах, но и читал текст отчетных форм и описания случаев33.
Сотрудники Британского регуляторного агентства показали, что пароксетин вреден для взрослых пациентов с серьезным депрессивным расстройством. Было 11 попыток самоубийства на пароксетине (из 3455 пациентов) и только одна на плацебо (из 1978 пациентов), р = 0,058 для разницы. Я удивляюсь, почему о самоубийствах ничего сообщено не было, так как по статистике их должно быть шесть на пароксетине.
Мета-анализ 2005 года, построенный на данных отчета Британского регулятора лекарств, обнаружил девять самоубийств среди 23 804 пациентов34, или четыре на 10 000. Это необычно низкая частота, и было очевидно, что компании занизили риск самоубийств в своих сообщениях35. Были и другие странности; исследователи обнаружили, что несмертельное членовредительство и суицидальность серьезно занижены по сравнению с отчетными данными по самоубийствам.
Мета-анализ опубликованных исследований, проведенный независимыми исследователями среди 87 650 пациентов, включал все возрастные группы и обнаружил вдвое больше попыток самоубийства от лекарства, чем от плацебо36. При этом они обнаружили, что многие попытки самоубийства не были зафиксированы: некоторые исследователи признались, что были попытки самоубийства, о которых не сообщали, в то время как другие ответили, что даже не спрашивали об этом пациентов. Были и другие вопросы, связанные с дизайном исследования, которые, вероятно, привели к недооценке попыток самоубийства, например, события, происходившие вскоре после прекращения активного лечения, вполне могли быть вызваны лекарством, но не принимались в расчет.
Совершенно очевидно, что самоубийства, суицидальность и насилие, вызванные СИОЗС, грубо недооценены37, и мы также знаем причины этого. Во-первых, это прямое мошенничество. Во-вторых, многие суицидальные события закодированы как что-то другое. В-третьих, фармацевтическая промышленность прилагает огромные усилия, чтобы сместить результаты испытаний, набирая в них только людей с очень низким риском суицида. В-четвертых, компании призывали исследователей использовать в дополнение к испытываемым препаратам бензодиазепины, притуплявшие некоторые бурные реакции насилия, которые бы в противном случае произошли. В-пятых, некоторые испытания имеют период «обкатки» активного препарата, и пациенты, которые его не переносят, вообще не рандомизируются, что уже приближается к научному преступлению, так как такая обкатка искусственно сводит к минимуму возникновение суицидальности. В-шестых, и это, пожалуй, хуже всего, события, происходящие вскоре после окончания активного лечения, например, из-за плохого самочувствия пациента, могут быть связаны с суицидом, вызванным лекарством, но их часто не регистрируют. В-седьмых, многие не самые положительные испытания похоронены в архивах компании.
Есть еще примеры: женщины среднего возраста, которые принимают дулоксетин при недержании мочи, имеют вдвое большую частоту попыток самоубийств, чем другие женщины того же возраста. Вот мое мнение обо всем этом:
СИОЗС, вероятно, увеличивают риск самоубийств во всех возрастных группах. Эти лекарства чудовищно вредны.
