Вскоре после Иерусалимского собора Павел решил отправиться в новое миссионерское путешествие. Оно, вероятно, началось в 50 г. и заняло около трех лет. Но так как Варнава настаивал на своем желании взять с собой Иоанна Марка, друзья рассорились окончательно, и произошел разрыв. Конечно, у Павла, как и у всякого гения, характер был, вероятно, нелегким, но все же причины должны были быть очень серьезными. Но мы, к сожалению, о них не знаем, можно лишь предположить, что речь шла о самой сути проповеди Павла.

Итак, друзья расстались, и Варнава с Марком отплыли на Кипр, а Павел, избрав себе в качестве спутника Силу, отправился в путь по городам Сирии и Киликии. Точное значение имени «Сила» неизвестно: одни ученые полагают, что это арамейское «Шейла», а другие – латинское «Сильван». Павел первым делом намеревался посетить те города, в которых он побывал во время первого путешествия. В Листре он встретил молодого человека по имени Тимофей, который станет его верным спутником и помощником и останется с ним до самой смерти апостола. Примерно в то же время Павел со своими друзьями побывал и в северных районах провинции Галатия, населенных в основном этническими галатами (южные области они посетили раньше, во время первого путешествия). Столицей этой части провинции была Анкира (современная Анкара).

Примерно в то же время он встретился еще с одним человеком. В повествовании Деяний апостолов впервые появляется местоимение «мы», которое, по мнению многих, свидетельствует о том, что к команде Павла присоединился человек, который стал вести дневниковые записи. Это значит, что, вероятно, в одном из малоазийских городов Павел встретил Луку, того самого Луку, который позже станет евангелистом и первым историком ранней Церкви. Читатель не может не заметить, что с этого момента повествование становится более живым и изобилует интересными подробностями. Но так как Лука ни словом не обмолвился об обстоятельствах, при которых произошла его встреча с апостолом язычников (его имя в Деяниях апостолов вообще отсутствует), это не более чем предположение.