Арсенал пестицидов сохранял свое скромное природное происхождение вплоть до ХХ в. Время от времени на сельскохозяйственной сцене появлялись новые растительные или минеральные средства, но по большей части это происходило по воле случая, а не в результате целенаправленных усилий. Так, например, в 1559 г. в Европу было завезено североамериканское растение табак, и к концу XVII в. европейцы, колонизировавшие Северную Америку, стали использовать его листья в качестве инсектицида. До наступления эры пестицидов второго поколения, которая началась примерно в 1874 г., когда был изобретен синтез ДДТ, и достигла расцвета после Второй мировой войны, в борьбе с вредителями использовались как биологические, так и химические средства – с переменным успехом. Биологическим оружием для борьбы с вредителями служили другие организмы – их естественные враги. Например, австралийская божья коровка, завезенная в Америку, оказалась просто спасением против червеца Icerya purchasi, который был бичом цитрусовых плантаций в Калифорнии. Взрослый червец прикрепляется к растению и начинает питаться его соками. Эффективность этого биологического метода контроля сохраняется по сей день. Но предпринятые примерно в то же время попытки справиться биологическими методами с непарным шелкопрядом и хлопковым долгоносиком провалились как по биологическим, так и по культурным и политическим причинам.

Не всегда успешными были и эксперименты в области химической борьбы. В конце 1870-х гг. энтомологи из Вермонта протестировали группу пестицидов, содержащих мышьяк, в том числе «Парижский зеленый», «Лондонский пурпурный» и белый мышьяк, и заключили, что «применение этих ядов не приносит никакой пользы». Однако в 1915 г. состоялось триумфальное возвращение мышьяка на сцену: распыление арсената кальция на хлопковых плантациях оказалось эффективным методом защиты от хлопкового долгоносика.