Морфоген, отвечающий за формирование пальцев, играет важнейшую роль и в других процессах развития. Среди них — формирование структуры лица и передней части мозга. Эффект каких-то нарушений здесь может оказаться сравнительно слабым, приведя всего лишь к возникновению заячьей губы. Однако при более серьезном нарушении экспрессии данного морфогена лицо и мозговые структуры будут складываться совершенно аномальным образом. В наиболее острых случаях младенцы появляются на свет с единственным глазом, который к тому же расположен посреди лба, и в их мозге присутствуют опаснейшие дефекты. Такие дети не выживают.

Весь этот спектр симптомов описывается как проявление болезни, именуемой голопрозэнцефалией⁵. Показано, что в семьях, где наблюдается этот недуг, мутации подверглись разные гены, кодирующие белки. Многие из этих генов участвуют в процессах регуляции морфогена, который требуется для нормального пальцеобразования. В отдельных случаях мутирует сам ген, кодирующий белок-морфоген. Развивающийся эмбрион вырабатывает лишь половину нормального количества морфогена, поскольку функционирующий белок синтезируется лишь одной хромосомой, а не двумя. Аномалии, наблюдаемые у больных этим недугом, показывают: очень важно, чтобы уровни содержания морфогена достигали определенных пороговых значений в ключевые моменты развития эмбриона.

Не все мутации, вызывающие голопрозэнцефалию, удалось идентифицировать. Специалисты изучили ДНК примерно 500 страдающих этим заболеванием. Они обнаружили неожиданное изменение в одной из областей мусорной ДНК у одного младенца с острой формой этой болезни. Речь идет об изменении единственного основания (с Ц на Т) в области, которую отделяют от упомянутого морфогенного гена более чем 450 тысяч пар нуклеотидных оснований⁶.

Эта замена Ц на Т произошла в блоке из 10 пар нуклеотидных оснований, который не менялся очень долго, с тех пор, как наши давние предки отделились от предков лягушек более 350 миллионов лет назад. А значит, можно заключить, что этот «мусорный» фрагмент, явно имеет какую-то функцию. В данном энхансере основание Ц связывает белок, служащий транскрипционным фактором. Транскрипционные факторы — белки необычные: они умеют распознавать определенные ДНК-последовательности (обычно в промоторах) и связываться с ними. Связывание транскрипционных факторов с промотором играет важнейшую роль при включении гена. Ключевой транскрипционный фактор для энхансера может соединяться с упомянутым мотивом из 10 пар нуклеотидных оснований, когда ДНК содержит Ц в нужном положении — но не когда в этом положении оказывается основание Т.

Такая замена Ц на Т, происходящая в данном энхансере, не наблюдалась в контрольной группе из 450 здоровых добровольцев. Вполне возможно, что именно это изменение стало причиной проблем у пациента, о котором шла речь выше. Однако важно помнить, что оно наблюдалось лишь один раз среди примерно такого же количества пациентов, страдающих этим заболеванием. Болезнь не коснулась матери ребенка. Как и ожидалось, в обеих хромосомах матери основание Ц занимало свое нормальное положение. Как ни странно, у отца младенца имелась такая же генетическая последовательность в данном энхансере, как и у ребенка. Иными словами, в одной хромосоме на обсуждаемом нами месте находилось основание Ц, а в другой — основание Т. Однако отец ребенка не демонстрировал никаких симптомов голопрозэнцефалии.

Это может показаться сильным доводом против гипотезы о значимости замены Ц на Т, но ситуация не настолько очевидна. У членов семьи, где наблюдается голопрозэнцефалия, часто проявляются немалые различия в симптомах, даже если вызвавшая их мутация затронула сам морфогенный ген. До 30% членов семей, где наблюдается такая мутация, не демонстрируют вообще никаких симптомов данной болезни, а у остальных симптомы могут быть весьма различны в зависимости от конкретного больного. Первая ситуация называется вариабельным проникновением, а вторая — вариабельной экспрессивностью.

К сожалению, это классические примеры того, как биологи идентифицируют явление, дают ему красивое название и перестают о нем думать. Да, ученые описали наблюдаемые явления при помощи тех фраз, которые приведены выше. Только вот пока не очень-то понятно, почему это происходит. В этой удивительной сфере мы пока еще разбираемся слабо. Возможно, существуют другие тонкие геномные вариации, компенсирующие у некоторых людей влияние таких изменений ДНК. Возможно, при таких вариациях активизируются другие энхансеры, тем самым резко усиливая экспрессию морфогена. Возможно, у некоторых людей происходит и своего рода эпигенетическая компенсация, как бы подталкивающая экспрессию ключевых генов в нужном направлении. А возможно, речь идет о комбинации перечисленных факторов — и других, которые мы пока не выявили.

Однако если мы имеем дело с неопределенной ситуацией такого рода (один из родителей и ребенок имеют одно и то же генетическое изменение, но проявляют разные симптомы), жизненно необходимо выстроить дополнительные линии доводов в поддержку любой гипотезы, касающейся влияния такой замены нуклеотидного основания. Исследователи, выявившие замену Ц на Т в энхансере, именно это и проделали. Они проверили эффект замены на мышах. Удалось показать: когда Ц находится в упомянутом положении, соответствующий участок мусорной ДНК действует как энхансер экспрессии морфогена. Но когда на смену Ц приходит Т, эта область больше не действует как энхансер, и содержание данного морфогена в мозгу так и не достигает нужного уровня.