Но ученых годами терзала одна загадка. Ферменты, пристраивающие модификации к гистонам, не различают особенностей ДНК-последовательности. Они не связываются с ДНК и не умеют отличать одну ДНК-последовательность от другой. Однако выяснилось, что в присутствии определенного стимула (для разных ферментов он может быть разным) ферменты с высокой точностью модифицируют определенные гистоны. Они добавляют модифицирующие группы к гистонам, расположенным на нужных генах (или удаляют из них модифицирующие группы), игнорируя близлежащие гистоны, связанные с генами, которые их не интересуют.

Современные исследования вроде бы показывают, что одна из функций длинных некодирующих РНК — выступать в роли своего рода молекулярного клейкого вещества, привлекающего гистономодифицирующие ферменты в окрестности выбранных генов. Одно из указаний на это получено при изучении функций определенных длинных некодирующих РНК в эмбриональных клетках человека (мы говорили об этих клетках в главе 8). Ученые показали, что примерно треть исследованных длинных некодирующих РНК соединяется с белковыми комплексами, в состав которых входят и гистономодифицирующие ферменты. Чтобы выяснить, имеет ли какие-то функциональные последствия такое связывание длинных некодирующих РНК с белками, исследователи подавляли экспрессию гистономодифицирующего фермента, который входит в состав комплекса. Почти в половине случаев изучаемые воздействия на клетку и на экспрессию генов оказывались такими же, как если бы экспериментаторы подавляли самую длинную некодирующую РНК. Это позволило предположить, что длинная некодирующая РНК и ферменты, модифицирующие гистоны, действительно ведут в клетке совместную деятельность².

Многие исследователи взаимодействия между длинными некодирующими РНК и эпигенетическими системами обращают главное внимание на определенный эпигенетический фермент. Он производит особую гистонную модификацию, которую с высокой вероятностью связывают с отключением генов. Будем называть этот фермент главным репрессором. Оказалось, он взаимодействует со множеством различных длинных некодирующих РНК.

Длинная некодирующая РНК этого гена нацеливается на главный репрессор этого гена, а он затем создает на гистонах репрессивные модификации, тем самым заглушая экспрессию генов. Эти репрессивные модификации привлекают к себе другие белки, которые связываются с данным геном и подавляют его еще сильнее.

Такой контроль, осуществляемый главным эпигенетическим ферментом-репрессором, часто используется для управления генами, которые кодируют другие эпигенетические ферменты. Нередко такие гены оказывают противоположное воздействие на главный репрессор, то есть они склонны не отключать, а включать гены. Суммарный эффект таков: главный репрессор оказывает сильное влияние на общий характер генетической экспрессии³. Он подавляет гены не только напрямую, но и при косвенном воздействии — препятствуя экспрессии эпигенетических ферментов, которые обычно отключают другие гены. Получается двойной эпигенетический удар.

Как правило, это совершенно нормальная составляющая процессов контроля генетической экспрессии в наших клетках. Система делает в точности то, что должна делать: обеспечивает синхронную работу всех сложных клеточных механизмов. Но если в этом комплексном взаимодействии между некодирующими РНК и эпигенетической аппаратурой что-то пойдет не так, могут возникнуть проблемы.

К сожалению, именно это, по-видимому, происходит при некоторых формах рака. При определенных разновидностях онкологических заболеваний главный репрессор претерпевает сверхэкспрессию (скажем, при различных видах рака простаты⁴ и рака груди⁵). Такая сверхэкспрессия считается негативным прогностическим фактором для больных. При некоторых видах рака крови главный репрессор мутирует, что делает его аномально активным⁶. Похоже, в каждом из таких случаев подавляется «не тот» ген. Отсюда дисбаланс: белки, побуждающие клетку размножаться, «обгоняют» те белки, которые обычно действуют как тормоз. Так клетку подталкивают к раковому состоянию. А препараты, ингибирующие активность главного репрессора, пока еще находятся на ранних стадиях клинических испытаний⁷.

Главный репрессор действует как часть большого комплекса белков. Исследователи показали, что самые разные длинные некодирующие РНК так или иначе связаны с функционированием этого комплекса. Возможно, существует целый ряд способов достижения репрессивных модификаций — в зависимости от типа клетки и от ее поведения. В главе 8 мы познакомились с длинной некодирующей РНК, чья сверхэкспрессия способствует развитию рака простаты. Удалось показать, что она связывается с главным репрессором и направляет его на определенные гены, в том числе и на те, которые в нормальных условиях сдерживают размножение клеток⁸. Эта находка подтверждает гипотезу, согласно которой существует тонкий баланс между длинными некодирующими РНК и эпигенетическими модификаторами, а нарушение такого равновесия может оказаться опасным для клетки или для организма в целом. Подкрепляют эту гипотезу и схожие данные о связывании длинной некодирующей РНК, участвующей в процессах возникновения деформаций скелета и развитии целого ряда форм рака (мы обсуждали эту РНК в той же главе). Данная РНК связывается с комплексом, содержащим главный репрессор, а одновременно — с другим эпигенетическим ферментом, способным вызывать дополнительную репрессивную модификацию⁹.

В этом объяснении как бы подразумевается, что длинная некодирующая РНК транскрибируется на гене, чьи гистоны атакуются главным репрессором или другими эпигенетическими ферментами (или же она транскрибируется рядом с этим геном). Трудно выяснить, как обстоит дело в реальности. Существующие данные вроде бы подтверждают: так и есть. Главный репрессор может связываться со всевозможными молекулами длинных некодирующих РНК. Комплекс, содержащий главный репрессор, способен распознавать те или иные типы гистонных модификаций — в зависимости от компонентов самого комплекса. Эти компоненты могут оказаться различными в разных клетках. «Сканируя» близлежащие гистоны, такие комплексы могут распознавать многообразные картины модификаций и усиливать их, добавляя к ним главные репрессивные модификации. А если данная область сильно насыщена модификациями, которые приводят к генетической экспрессии, этот комплекс может ингибироваться, и главный репрессор оставит гистоны в покое. Вот вам еще один пример того, что линейное мышление не всегда годится для рассуждений о том, что первично. Картина модификаций часто поддерживается или создается лишь как следствие комбинаций гистонных модификаций, уже имеющихся в геноме^10,11.

Похоже, то же самое верно и для противоположного эффекта — когда активные участки остаются активными. Сообщалось о длинных некодирующих РНК, экспрессируемых на участках, где гены, кодирующие белки, находятся во включенном состоянии. Эти длинные некодирующие РНК остаются прикрепленными к тому геномному региону, где они вырабатываются. Тем самым они, вероятно, образуют своего рода третью нить в дополнение к двойной спирали ДНК. Эти длинные некодирующие РНК связываются с ферментами, которые нацепляют на ДНК метильные модификации. При этом такие РНК останавливают работу этих ферментов. А значит, гены данной области по-прежнему остаются в активном состоянии¹².