О случайности

Вот первая проблема. Человеческий геном, как теперь достоверно известно, состоит приблизительно из 20 тысяч генов (первоначальная оценка была куда выше – 100 тысяч). Будем считать, что один ген – это фрагмент генома, кодирующий единичный белок. Иммунная клетка имеет на поверхности белковый рецептор, который соответствует определенному антигенному эпитопу, и умеет его распознавать. А значит, нам потребовались бы миллионы генов лишь для того, чтобы синтезировать эти белки. Каким же образом организм создает даже не тысячи, а миллиарды различных комбинаций?

Несколько десятилетий назад ученые, начав по-настоящему разбираться в иммунной системе, обнаружили, какое огромное количество типов лимфоцитарных рецепторов существует в человеческом организме. Одни только В-лимфоциты представляют сотню миллиардов комбинаций. Пришлось радикальным образом пересмотреть принцип «один ген – один белок». Как выяснилось, иммунные клетки грубо нарушают это правило.

Лимфоциты обмениваются генами. Каждый лимфоцит имеет ту же ДНК, что и любая другая клетка вашего тела, но он проделывает что-то странное с генами, которые кодируют белок его антигенного рецептора.

Взглянем на В-лимфоцит. Как и все иммунные клетки, он зарождается в костном мозге в виде чрезвычайно незрелой ГСК. По мере медленного созревания этого лимфоцита что-то начинает происходить с его геномом: к нескольким сотням из его генов, ответственным за выработку антител, приближаются особые ферменты, умеющие манипулировать ДНК. Эти ферменты принимаются кромсать ДНК, отсекая от нее фрагменты, перемешивая их, добавляя или вынимая несколько случайно выбранных нуклеотидных оснований, соединяя цепочку вновь, – иногда довольно небрежно, что лишь усиливает элемент случайности, – и в результате мы имеем череду по-новому расположенных генов.

Может показаться, что в таком процессе рекомбинациинет особого смысла. Но заметьте: кромсающие ферменты делают свое дело случайным образом, что даже хорошо, ибо это означает, что и результаты будут случайными. А значит, у каждого лимфоцита определенная часть генома окажется уникальным образом перетасованной, и когда для клеток придет время произвести антигенные рецепторы, каждая клетка будет считывать свою ДНК и вырабатывать свой уникальный вид рецептора.

Разумеется, совершенно случайная рекомбинация может оказаться очень скверной штукой. Большинство из наших генов должны оставаться строго на своем месте, иначе клетки понятия не имели бы, как им выживать и функционировать. Вот почему процесс рекомбинации ограничивается несколькими изменчивыми участками генома, и происходит он лишь в созревающих лимфоцитах. Иными словами, мы имеем дело с жестко регулируемой анархией.

Мало того, гены тасуются и в случае активации клетки. Если В-лимфоцит встречает-таки свой эпитоп и мигрирует в лимфатический узел, чтобы созреть, он претерпевает дальнейшие генетические изменения. Этот процесс именуется соматической гипермутацией, и в результате несметное количество клонов зрелых В-лимфоцитов, распространяющихся по телу, вырабатывают не единичный тип антитела, а целый ряд «вариаций на тему». Эта вторая стадия варьирования гораздо изощреннее первой: мутации происходят очень быстро, но лишь в строго определенных участках генов. В итоге мы получаем набор рецепторов, не очень-то отличающихся друг от друга.

Цель этой повторной редактуры – тонкая настройка и оптимизация: когда в организме уже имеется определенный антиген, иммунная система приноравливается к нему, чтобы его одолеть. К лимфатическим узлам (и в другие места, где собираются В-лимфоциты) стягиваются клетки, уже захватившие некоторые антигенные молекулы, и начинают подгонку. Связь между В-лимфоцитом и антигеном поначалу оказывается довольно шаткой, так как первая примерка обычно не очень-то удачна. Это и понятно: мы имеем дело с участком связывания, который выстроен случайным образом, так что мы и не можем ожидать точного совпадения с первого же раза. По сути, В-лимфоциты конкурируют друг с другом за антигенные молекулы. Те лимфоциты, рецепторы которых лучше подходят к вторгшемуся антигену, остаются соединенными с ним, да еще и захватывают его собратьев. Поскольку на них оказывается больше антигенов, эти В-лимфоциты имеют больше шансов на то, что их выберут Т-лимфоциты, побуждающие их к дальнейшей пролиферации и к повторению этих циклов тонкой настройки. Те же В-лимфоциты, которые не настолько хорошо подогнаны к антигену, не осуществляют такую бурную пролиферацию и либо проходят еще один цикл мутации, либо гибнут. Спустя несколько дней этот процесс настройки, отбора и улучшения обеспечивает наш организм В-лимфоцитами, которые вырабатывают антитела, по-настоящему хорошо связывающие данный антиген.

Случайный характер этого процесса рекомбинации означает, что его продукты оказываются по большей части ни на что не годными. Громадное количество создаваемых таким путем рецепторов бесполезны: они специфичны для объектов, которых вообще не существует в природе, или же для тех, которые не встречаются на поверхности инфекционных микроорганизмов. Такую цену приходится платить за круговую оборону.

Кстати, у этого процесса есть и интересный побочный эффект, которым, зная механизм процесса, мы можем воспользоваться. В последние четыре десятка лет ученые применяют этот процесс отбора и пролиферации (должным образом оптимизированный) для производства всевозможных видов антител, что приносит огромное благо. Мы обсудим это в пятой главе.