Полезные (и не очень!) бактерии

Существует еще одно объяснение возникновения перепадов настроения: наше душевное состояние зависит от бактерий, населяющих кишечник. Их так много, что их количество почти невозможно себе представить: внутри человеческого тела и на его поверхности возятся и копошатся порядка одного биллиарда микробов – по большей части бактерий и грибков. Они всегда с нами – в переполненном вагоне метро, дома за письменным столом или в бескрайних просторах Сибири мы не одни. Один биллиард всегда с нами – это единица с 15-ю нулями! Таким образом, в чисто математическом исчислении, Homo sapiens – это скорее микроб, чем человек. На каждую клеточку его организма приходятся около десяти крохотных «сожителей» общим весом примерно в 2 кг .

Представление, возможно, не из самых приятных, что, впрочем, совсем несправедливо по отношению к нашим «квартирантам»: учеными уже давно установлено, что без них наша пищеварительная, иммунная система, да и весь организм нежизнеспособны. И подтверждается это тем очевиднее, чем длиннее становится список болезней современной цивилизации, причину возникновения которых, по крайней мере отчасти, можно связать с нарушениями в области кишечной флоры. В их числе избыточный вес, диабет II типа, а также психические расстройства (например, депрессии).

Кстати, не кожа, как принято думать, а именно кишечник является самым большим органом: если к длине около 8 метров и площади поверхности более 300 м² добавить все малейшие его складки, получатся внушительные 4,5 тыс. м², что соответствует величине половины футбольного поля. Примечателен и масштаб его работы: согласно статистике, за 75 лет жизни кишечник перерабатывает около 30 т твердой пищи и 50 тыс. л жидкости. В этом внушительного размера органе обитают до 100 биллионов микробов. Приспособленные к жизни в бескислородной среде, эти существа в своем большинстве с трудом поддаются культивированию в лабораторных условиях, чем и объяснялась их недостаточная изученность. Лишь недавно ученым удалось подвергнуть анализу их генетические фрагменты. В настоящее время установлены многие тысячи видов кишечных бактерий, в создании которых участвует такое количество генов, которое превосходит геном человека примерно в 100 раз.

Наш кишечник и его слизистую оболочку населяет около 40 тыс. видов бактерий. Эти бактерии живут в биологическом равновесии и регулируют путем изощренного взаимодействия большую часть процессов обмена веществ в организме.

Бурная жизнь, происходившая в кишечнике, в последние годы все чаще становилась центром исследовательского интереса. С 2008 по 2012 г. европейская комиссия по исследованиям в Брюсселе финансировала бюджетом в сумме €22 млн проект «MetaHIT» (Metagenomics of the Human Intestinal Tract) – своего рода «перепись населения» нашего желудочно-кишечного тракта. Американская служба здравоохранения в свою очередь обеспечила возможность проведения еще более масштабного – стоимостью в $115 млн – проекта «Human Microbiome Project».

Однако в последнее время и нейробиология все больше интересуется микрофлорой – микроорганизмами, заселяющими наш организм, и тем, каким образом кишечная микрофлора влияет на функции мозга. В 2012 г. журнал Science посчитал исследования на эту тему достаточно важными, чтобы посвятить ей целый номер.

Почему эта тема настолько захватила научную общественность? Прежде всего повысился уровень осознанности в питании: мы больше стали осознавать, как питание и выбор рациона влияют на наше здоровье. Мозг состоит из миллиардов нейронов, а в кишечнике нашли свое убежище триллионы полезных бактерий. Разумеется, возникло предположение, что именно эти бактерии, попавшие в нас естественным образом, могут влиять на развитие нашего мозга, на наше поведение, на появление стресса и на то, как наш организм реагирует на лечение.

Наука не могла обойти эту тему стороной. Ученые приложили немало сил, изобретая средства для глубокого изучения влияния микрофлоры на мозг и иммунную систему человека, особенно в первые годы жизни. И вот недавно ученые обнаружили, что регулярное употребление йогурта с живыми пробиотиками (то есть содержащего полезные бактерии) влияет на работу мозга женщин.

Существовало классическое понимание вертикальной системы контроля, при которой мозг влияет на функционирование остальных органов, включая кишечник. И это действительно так: команды мозга телу, включая кишечник, передаются через нервные связи вегетативной нервной системы и через гуморальные системы в кровеносном русле. Оба этих канала коммуникации активизируются в моменты стресса и оказывают влияние на работу пищеварительной системы. В ходе исследований была установлена обратная связь: оказалось, что кишечник с его микрофлорой тоже влиет на работу мозга.

Некоторые исследователи утверждают, что микровоспаления в кишечнике становятся причиной заболевания под названием «синдром раздраженного кишечника», которое большинство врачей до недавнего времени считало чисто психосоматическим. Однако исследования подтверждают, что ключевую роль в развитии синдрома раздраженного кишечника могут играть именно микробиомы. Кроме того, у пациентов с данным заболеванием значительно снижено число видов кишечных бактерий.

Таинственная игра нейронов и микробов

Действительно ли такие фундаментальные вещи, как эмоции и поведение зависят от состояния желудочно-кишечного тракта и той «мелочи», которая в нем обитает? Как ни безрассудно звучит это предположение, в настоящее время оно интенсивно и тщательно изучается. Результаты сегодняшних исследований пока еще неоднозначны и неконкретны, но реальность взаимной «игры» между микробиомами кишечника и мозгом неоспорима.

Микрофлора, которую часто в последнее время называют вторым геномом и вторым мозгом, может влиять на наше настроение посредством механизмов, к пониманию принципов работы которых ученые только начинают приходить. Но в отличие от генов, которые мы наследуем, микрофлору можно изменить и даже вырастить и тем самым попытаться вмешаться в «игру» между микробиомами кишечника и мозгом. Эта связь в настоящее время изучается на экспериментах с животными. Опыты с мышами продемонстрировали, что целенаправленное изменение флоры кишечника непосредственно влияет на психическое состояние зверьков: они становились нерешительными и пугливыми. И наоборот, страх и стресс изменяли флору кишечника. Исследователи института Brain-Body при университете McMaster канадского города Гамильтона отметили неблагоприятное изменение кишечной флоры мышей, подверженных стрессу в первые месяцы жизни. При этом зверьки становились и на всю жизнь оставались повышенно возбудимыми и особенно нервозно реагировали на раздражения.

В другом эксперименте того же университета исследователи под руководством С. Коллинз (S. Collins) в течение недели вводили мышам микстуру из антибиотиков, убивающих определенные бактерии в кишечнике. Ученые отметили, что поведение грызунов стало подчеркнуто неосторожным и безрассудным. Одновременно в мозге подопытных мышей было зафиксировано повышенное содержание протеина BDNF (brain-derived neurotrophic factor), регулирующего рост нервных клеток. При отмене антибиотиков нормализовались как флора кишечника, так и химическая составляющая мозга, а вместе с ней и поведение животных.

В следующем эксперименте Коллинз и его коллеги перенесли флору кишечника особого вида мышей, славящегося своей любознательностью и безбоязненностью, грызунам другого, более «сдержанного» вида. В результате осторожные мыши стали более решительными и бесстрашными. Эксперимент действует и в обратном направлении: флора кишечника нерешительных мышей делает их любопытных сородичей менее инициативными.

В какой мере результаты этих экспериментов можно перенести на человека, пока неизвестно. Тем не менее ученые уверены, что микробиомы кишечника играют важную роль в возникновении психических заболеваний: пациенты с синдромом раздраженного кишечника зачастую страдают тревожными состояниями и депрессивными расстройствами. И весьма вероятно, что эти симптомы являются не причиной, а именно следствием расстройств функций кишечной флоры.

По мере того как исследования переходят с мышей на людей, мы все больше понимаем связь микрофлоры с нашим мозгом и душевным здоровьем. Кишечная микрофлора на раннем этапе развития человека влияет на топологию нейронов (совокупность свойств целых участков головного мозга), связанную с тревожностью и депрессивными состояниями.

Есть надежда, что в ближайшем будущем ученые научатся правильно изменять кишечную микрофлору и таким образом лечить различные стадии душевных расстройств.

Нормальная симбионтная (дружественная) микрофлора заселяет кишечник и другие внутренние области тела млекопитающих вскоре после рождения и сохраняется в организме на протяжении всей жизни. У человека в толстом кишечнике (в нижних отделах) содержится от 10¹⁴до 10¹⁵ бактерий, то есть в кишечнике в 10, а то и в 100 раз больше бактерий, чем вообще клеток в нашем организме.

Сосуществование симбионтной микрофлоры с ее носителем по большей части взаимовыгодно. В частности, присутствие симбионтов принципиально для функционирования нашей системы обмена веществ, что характеризуется большим бактериологическим разнообразием: можно выделить до тысячи разных бактерий иммунной системы, для переработки питательных веществ и для других аспектов здоровой физиологии. Используя самые современные инструменты для изучения генетики и тканей организма на молекулярном уровне, ученые смогли продемонстрировать, что в кишечнике представлены несколько типов бактерий и их симбионтные видовые популяции. В дополнение к этому на формирование индивидуальной микрофлоры постоянно влияют такие факторы, как пол, генетика, возраст, тип питания. У здоровых людей бактериологическое разнообразие существенно больше, причем при отсутствии болезни состав микрофлоры практически не меняется. А вот в стрессовых ситуациях или в ответ на физиологические или диетические изменения она может сама измениться, создавая дисбаланс во взаимодействии с ее носителем. И такие изменения могут влиять на состояние здоровья человека.

☝Кишечная микрофлора может влиять на развитие различных отделов головного мозга, в том числе где формируется реакция на стресс тревожность или депрессия.

В попытке понять эти взаимоотношения ученые проводят опыты с микрофлорой у мышей: в изоляторах выращивают специальных, «стерильных» мышей с полностью отсутствующей микрофлорой и проводят на них различные бактериальные замеры.

Содержание мышей в изоляторе исключает любой контакт с внешним воздухом, любыми примесями или симбионтными бактериями «извне». Исследователи проводят стандартные опыты для получения данных с целью изучения изменений в поведении: замеряют уровень активности, любознательности, тенденции избегать контактов и т. д. У мышей есть природная склонность к исследованию своего убежища, но при этом они всегда стараются избегать открытых и ярко освещенных мест. Их поведение испытывают в специальном «лабиринте», побуждающем мышей проявлять свой исследовательский интерес. Так, когда обычная («контрольная») мышь в него попадает, то сразу же старается исследовать оба канала, которые тянутся в обе стороны от зоны по центру, в которую ее изначально сажают. При этом животное стремится больше времени провести, исследуя закрытый, затемненный канал. Когда же в лабиринт помещают стерильную мышь, она стремится значительно больше времени провести в освещенном канале. Ученые считают, что такие различия в поведении говорят о том, что без микрофлоры меньше проявляется тревожность со свойственной ей большей беззащитностью, т. к. стерильные мыши проводят больше времени в «опасной» зоне лабиринта.

Для другого теста по наблюдению за поведением используют коробку, в которой одна из частей затемнена, а вторая открыта свету. Контрольная мышь исследует обе зоны, но больше внимания уделяет затемненной. Стерильные мыши, наоборот, дольше изучают светлую область, вновь демонстрируя, что без кишечной микрофлоры они меньше подвержены тревожности, ибо светлая область, считаясь стрессовой, их не тревожит.

Наблюдая за стерильными мышами, исследователи смогли определить, что существуют определенные этапы в жизни мыши, когда взаимодействие между мозгом и кишечной микрофлорой особенно важно. Стерильных мышей различного возраста помещали в обычные для их нормальных сородичей условия, имитируя тем самым различные этапы их развития. При этом было обнаружено, что их кишечник колонизируют типичные популяции бактерий, что отразилось и на нормализации недоразвитой иммунной системы, свойственной стерильным мышам. Когда взрослых стерильных особей «подвергали» колонизации нормальными бактериями, они продолжали демонстрировать пониженный уровень тревожности, тем самым наталкивая на предположение, что искусственно созданное учеными отсутствие микрофлоры на ранних этапах развития вызывает постоянный эффект, и мозг реагирует на состояние тревожности, проявляющееся в дальнейшем поведении. Когда же микрофлору колонизировали стерильным мышам на ранних этапах их жизни (молодняк, особи, недавно достигшие зрелости), а затем тестировали их в зрелом возрасте, как правило, мыши демонстрировали обычный уровень подверженности стрессу и тревожности в стрессовых ситуациях. Это подтверждает предположение, что микрофлора влияет на формирование мозга на ранних этапах жизни.

Помимо этих исследований ученые использовали антибиотики для оказания влияния на микрофлору мышей. Было доказано, что присутствие антибиотиков в питьевой воде приводит к сокращению популяций бактерий у мышей и к сокращению разнообразия внутри этой популяции. Тесты показали, что как стерильные мыши, так и получавшие антибиотики в течение недели демонстрировали повышение любознательности (активизацию познавательности) и уменьшение проявлений тревожности. Этот тест повторили, изменив микрофлору: спустя две недели после окончания теста на антибиотиках качество микрофлоры и поведение мышей восстанавливались до обычных показателей, и это значит, что и временные изменения в микрофлоре могут влиять на поведение мышей.

Установив взаимосвязь между кишечной микрофлорой, мозгом и поведением, интересно поразмышлять о том, каким, собственно, образом микрофлора «общается» с мозгом. Разумеется, классическая теория такова, что нервные соединения передают в мозг сигналы от нервных окончаний (периферическая нервная система), в частности, задействуется т. н. блуждающий нерв, который передает сигналы в мозг из кишечника. Доказательства того, что бактерии в кишечнике могут действовать и посылать сигналы, пользуясь этой связкой, иллюстрируются следующим экспериментом: мышам «подсаживали» патогенные бактерии, такие как Citrobacter rodentium и Campylobacter jejuni, и это активировало «канал коммуникации», связанный с блуждающим нервом и соответствующими областями в мозге.

Было обнаружено, что эта нейронная связь активизируется даже при блокировании периферической иммунной реакции, что предполагает наличие прямой связи между кишечными бактериями и нервной системой. Недавно проведенное исследование показало, что если подкармливать здоровых мышей пробиотиками, то есть «хорошими бактериями», то, по сравнению с контрольной группой, у них понижается тревожность и поведение перестает быть депрессивным. Другое исследование показало, что подкармливание пробиотиками активирует нейроны в гипоталамусе – области мозга, играющей важную роль в выработке реакции на стресс.

В этом же исследовании выяснилось, что подобная активация нейронов в гипоталамусе проходила более интенсивно, когда мышам давали патогенные бактерии: это приводило к более активному периферийному иммунному ответу. Из этого можно сделать вывод, что и периферийные нервные окончания, и иммунные молекулы в крови, передающие сигналы, могут способствовать коммуникации между кишечником и мозгом. Гипоталамус – автономный контрольный центр нервной системы, и есть веские доводы в пользу того, что психологические, физиологические и патологические проблемы могут активировать гипоталамус и запускать «стрессовую реакцию». Поражает, что задействованный канал связи между кишечной микрофлорой и мозгом также ведет к активации этой же важнейшей области в мозге.

Выполненная работа выявила, как устанавливается связь между кишечником и мозгом на нейронном уровне, но есть и другой важный канал коммуникации – иммунная система. В ней можно назвать две составляющие: собственно врожденную иммунную систему и адаптивную – приобретенный иммунитет. У стерильных мышей адаптивная иммунная система не развита. Поскольку кишечная микрофлора играет ключевую роль в развитии иммунитета, можно считать, что у стерильных мышей воспалительные процессы всегда тихие. Когда мы рассматриваем связь между воспалением и тревожным поведением, мы можем наблюдать, что низкая тревожность обнаруживается там же, где и воспалительные процессы не выражены сильно, а вот более сильное воспаление ведет к повышению тревожности.

Например, инфицирование мышей паразитом Trichuris muris ведет к воспалению в кишечнике и возрастанию уровня тревожности. В дополнение к этому химически спровоцированное воспаление (колит) также приводит к повышению тревожности. В тех же исследованиях предоставляются и доказательства в пользу того, что микрофлора выступает в роли модулятора этой тревожности в поведении, связываемой с иммунной реакцией: в отчетах говорится, что «лечение» пробиотической культурой Bifidobacterium longum уменьшало эту тревожность. Эти наблюдения предполагают, что назначение пробиотиков может оказаться перспективным при лечении воспалительных процессов или связанных с ними симптомов «тревожности».

Бактерии-симбионты играют важную роль, обеспечивая здоровье кишечника, а в стрессовых ситуациях или во время болезни повышенная проницаемость кишечника может способствовать усилению воспаления. Повышенная проницаемость стенок кишечника (часто такое состояние называют «синдром дырявой кишки») может привести к переносу бактерий за пределы кишечного тракта во внешнюю среду.

Это дополнительный путь, который микробиота (микрофлора) и патогенные бактерии могут использовать для коммуникации с мозгом, в котором каналом коммуникации становится иммунная система, либо это происходит за счет активизации нейронов локальной вегетативной нервной системы. Она, в свою очередь, является частью автономной (общей вегетативной) нервной системы, базирующейся в кишечнике и ответственной за перистальтику и нормальное осуществление остальных функций кишечника. Эта обширная сеть нейронов, выступающих первыми в цепи контактов между микрофлорой кишечника и мозгом, является важным компонентом в связке мозг – кишечник.

Одной из возможных распространенных причин депрессии является расстройство в работе системы, отвечающей за ответную реакцию на стресс, опирающуюся на ось гиполатамус – надпочечники. В ответ на физиологический, психологический или патологический раздражитель нейроны гипоталамуса активируются и отправляют в гипофиз сигнал, призывающий выбросить в кровь адренокортикотропный гормон, который, в свою очередь, активирует надпочечники, вырабатывающие гормон стресса – кортизол. Такой «стрессовый ответ» – часть нормального процесса, но при депрессии он запускается слишком быстро или иногда слишком вяло.

На данный момент проведено еще недостаточно исследований у людей, подтверждающих связь стресса и микрофлоры, вызывающей депрессивные расстройства или состояние тревожности. Наиболее перспективная из клинических работ демонстрирует, что применение пробиотиков может оказывать антидепрессивный и успокоительный эффект на людей. Во время исследования, в ходе которого здоровым людям 30 дней давали пробиотики, для определения эффекта теста испытуемых просили ответить на ряд вопросов: внимание обращалось на стрессоустойчивость, тревожность, симптомы депрессии, потенциал для противостояния стрессу. Результаты показали, что те, кто получал пробиотики, демонстрировали меньшую подверженность стрессу, чем контрольная группа. В другом исследовании ученые смогли продемонстрировать, что здоровые люди с плохим настроением в начале эксперимента демонстрировали улучшение настроения после приема пробиотиков в течение трех недель. И наконец, в клиническом исследовании людей с синдромом хронической усталости применение пробиотиков на протяжении 2,5 месяца привело к уменьшению симптомов, связанных с тревожностью. Эти работы показывают, что современные клинические исследования подтверждают важную роль микрофлоры в формировании тревожности и депрессивных состояний, демонстрируя одновременно потенциал лечения пробиотиками.

Нет никаких сомнений, что в последние десять лет исследования установили однозначную связь между микрофлорой кишечника и функциями мозга у мышей. Благодаря этим работам стало ясно, что:

✓ кишечная микрофлора (микробиота) – огромная популяция, важная для здорового обмена веществ и функционирования головного мозга;

✓ коммуникация между кишечником и мозгом проходит через нейронные связи;

✓ кишечная микрофлора очень важна в раннем возрасте и может оказывать влияние на то, какие реакции на стресс будут вырабатываться в мозге в последующих возрастных стадиях;

✓ исследования на людях и животных показали, что пробиотики, являясь «хорошими бактериями», оказывают положительное воздействие на настроение.

И хотя это очень многообещающее открытие, не нужно спешить и думать, что мы уже нашли решение для клинических ситуаций (расстройств поведения и настроения). Конечно, микрофлора является важным модулятором здоровья, ее следует считать также важной составляющей сложной, многогранной системы коммуникации, которая необходима для установления здорового баланса для развития и нормальной работы мозга. Сейчас ученые всего мира ведут исследования в этой области, стремясь понять как можно больше, хотя вопросов меньше не становится. Те, кто по роду своей деятельности занимается вопросами взаимодействия психики и органов пищеварения, неизбежно встают перед дилеммой: что же все-таки первично – яйцо или курица?

Похоже, что «взять след» удалось биохимику и информатику П. Борку (P. Bork) из общеевропейской лаборатории молекулярной биологии немецкого города Хайдельберга. Опубликованные в 2011 г. в специальном издании Natur результаты его исследований вызвали живой интерес.