Гильгамеш жил в Уруке и предавался разгулу, он жестоко притеснял своих подданных. Жители не захотели терпеть тиранию Гильгамеша и пожаловались богам на чрезмерное буйство своего правителя. Главная их обида заключалась в том, что правитель забирал себе женщин у горожан, отрывал их от домашних дел и общественных работ. Боги вняли мольбам жителей Урука. Богиня-мать Ауру, созидательница людей, вылепила из глины дикого человека, назвала его Энкиду. По ее замыслу он должен был противостоять Гильгамешу и в бою победить его.

Энкиду жил в степи, питался травой. Он был подобен диким животным, обладал могучей силой и ничего не знал о своем предназначении. В это же время Гильгамешу приснился сон, будто с неба упал святой камень, которому поклонялись все жители Урука. Гильгамешу этот камень очень понравился, он не мог с ним расстаться и принес его своей матери. Узнав о сне сына, его мать, мудрая богиня Нинсун, дала ему такое толкование: вскоре у Гильгамеша появится друг, с которым он будет близок, как с родным братом.

Между тем охотники сообщили Гильгамешу о том, что в степи появился дикий полузверь, получеловек, который защищает диких зверей и мешает людям охотиться. Его надо уничтожить. Гильгамеш задумал выманить это чудовище из степи и с этой целью направил туда одну блудницу, которая должна была соблазнить дикаря. Блудница завладела вниманием Энкиду, сумела соблазнить его и привела в Урук. Дикое существо попробовало человеческой пищи и неожиданно для всех превратилось в человека. Вот тогда Гильгамеш и встретил своего противника. Между ними состоялся бой, но силы обоих были равны, ни один не мог одолеть другого. Тогда они побратались и пришли к матери Гильгамеша, которая назвала их обоих своими сыновьями.

Гильгамеш и его новый друг и брат Энкиду вместе совершили множество подвигов. Они сражались против свирепого чудовища Хумбабы, хранителя горных кедров, и убили его, они вступили в схватку со страшным быком, которого богиня Иштар наслала на город Урук, жаждавшая таким образом наказать Гильгамеша за его отказ разделить с ней любовь. Но богам не понравилось поведение Энкиду, они были разгневаны убийством чудовища Хумбабы и наслали на Энкиду смерть, он неожиданно умер. Гильгамеш был в отчаянии, не зная как излить свое горе, он убежал в пустыню.

Он впервые задумался о том, что и сам смертен. Но ему было интересно, почему же бессмертны боги. Подземным путем бога солнца Шамаша он прошел через горы и попал в чудесный сад. Но там не остался, а переправился через воды смерти на остров, на котором жил Утнапишти — единственный человек, который обрел бессмертие.

Гильгамеш встретился с ним и попросил его рассказать, как он обрел бессмертие. Утнапишти рассказал, что бессмертие он получил после Всемирного потопа, боги даровали только ему вечную жизнь. На прощание Утнапешти подарил Гильгамешу цветок вечной молодости. Но воспользоваться им и остаться вечно молодым Гильгамеш не смог — цветок у него украла змея, которая потом сбросила кожу и сразу помолодела. Так ни с чем вернулся Гильгамеш в свой Урук.

Главный смысл поэмы-мифа в том, что усилия человека сравняться с богами тщетны, ему не достичь бессмертия. Человек должен совершать великие дела, и тогда слава о них останется навеки.