В качестве расплаты за то, что мы являемся крупными, сложно устроенными долгожителями, состоящими из триллионов клеток, нам приходится постоянно восполнять запасы некоторых клеток — например, клеток кожи, крови или кишечника. Для создания новых клеток необходимо копирование ДНК, и в ходе этого процесса то и дело возникают ошибки. Хотя мутации в любых клетках организма, за исключением половых клеток (сперматозоидов и яйцеклеток), не передаются следующему поколению, некоторые из них способны спровоцировать внутри нашего организма своеобразную гонку вооружений, которая сегодня чаще всего становится причиной смерти людей. Это рак.

Возникновение опухолей происходит с участием трех ключевых факторов эволюции — случайных мутаций, отбора и времени. Отправной точкой при образовании опухоли являются мутации, которые нарушают механизмы, контролирующие деление клеток и их взаимодействие с окружающими клетками и тканями. Определенные комбинации мутаций обеспечивают клеткам селективные преимущества, которые позволяют им бесконтрольно делиться. По мере роста опухоли в ее клетках появляются новые мутации, позволяющие им покидать свое местоположение, перемещаться и пролиферировать в других органах и тканях (так образуются метастазы).

Последние 30 лет биологи пытались разобраться в генетических и молекулярных механизмах возникновения рака. Одним из серьезных достижений стало открытие специфических генов, которые всегда или часто мутируют при определенных видах рака. Яркий пример — так называемая филадельфийская хромосома, связанная с возникновением хронического миелолейкоза (ХМЛ). При этом типе рака происходит расщепление и соединение хромосом, в результате чего один ген сливается с другим. Это приводит к нарушению контроля мощного регуляторного белка, называемого ABL-киназой, что способствует опухолевому перерождению клеток. Только в США ежегодно регистрируется 4400 новых случаев заболевания ХМЛ.

Долгое время лечение раковых заболеваний было неспецифическим и основывалось на применении токсичных лекарств и радиации. Эти «слепые» методы разрушают быстро делящиеся клетки, как опухолевые, так и нормальные, и имеют серьезные побочные эффекты. Однако выявление специфических повреждений ДНК при различных типах рака открыло дорогу новым методам лечения, направленным на конкретные патологически измененные молекулы, и теперь для лечения различных типов рака используется новое поколение «рациональных» химиотерапевтических препаратов.

В частности, было создано лекарство, направленно воздействующее на ABL-киназу в опухолевых клетках, которое оказалось весьма эффективным и сравнительно безопасным. Это лекарство, которое называется гливек или иматиниб, связывается с определенным участком ABL-киназы и ингибирует действие этого белка. На сегодняшний день гливек является препаратом первой линии для лечения больных с ХМЛ и во многих случаях позволяет достичь ремиссии.

Поскольку вы уже многое знаете о мутациях и отборе, вам будет несложно предсказать, что станет результатом широкого внедрения гливека в медицинскую практику: устойчивость. Гливек оказывает токсичное действие на клетки ХМЛ, и, подобно тому как подвязочная змея из Орегона вырабатывает устойчивость к TTX, а малярийный плазмодий — к противомалярийным препаратам, некоторые опухолевые клетки приобретут устойчивость к гливеку под действием дополнительных мутаций.

Чарльз Сойерс и его коллеги из Медицинского института Говарда Хьюза исследовали механизм возникновения устойчивости к гливеку у пациентов с ХМЛ. Они проанализировали состояние гена ABL-киназы у пациентов с устойчивостью к препарату и выяснили, что у них в этом гене есть дополнительные мутации. У шести пациентов была обнаружена одна и та же мутация — еще один пример воспроизведения эволюционных событий (рис. 7.5).

Замена в гене ABL-киназы основания C на T приводила к замене треонина на изолейцин. Поскольку нам известен механизм взаимодействия гливека с ABL-киназой, мы понимаем, что эта замена изменяет структуру кармана в молекуле белка, в который должен проникать гливек, поэтому препарат больше не связывается с белком и не блокирует его функцию. Если сначала гливек контролировал рост опухолевых клеток и уничтожал их, теперь клетки с такой точечной мутацией способны уходить от действия препарата, и болезнь может возобновляться.

Это, конечно же, плохая новость. Но первое сражение — это еще не вся война.

Теперь, зная о том, что у некоторой части пациентов вырабатывается устойчивость к гливеку, а также о том, что некоторые из мутаций, обеспечивающих клеткам устойчивость, возникают в одном и том же месте, исследователи занялись синтезом новых препаратов. Например, Сойерс и его соавторы из фармацевтической компании Bristol-Myers Squibb создали другой ингибитор ABL-киназы (временное название — BMS-354825), который проявляет активность против 14 из 15 устойчивых к гливеку киназ. Это открытие вселяет надежду на то, что пациентам, которым не помог гливек, смогут подобрать эффективный препарат второй терапевтической линии. Это открытие также создает условия для дополнительной стратегии — комбинированной терапии. Как в случае малярии или ВИЧ, понимание связи между мутациями, отбором и эволюцией помогает выработать новый рациональный план борьбы с одной из форм рака.

Детальное изучение генетических особенностей пациентов с ХМЛ позволило обнаружить в раковых клетках мутации, способствующие устойчивости к гливеку, еще до применения гливека. Это ключевой момент. Сами лекарства или токсины не вызывают устойчивости; вспомним, что мутации возникают случайным образом. Роль лекарств состоит в создании селективных условий, при которых способны выжить только обладающие устойчивостью паразиты, бактерии, вирусы или, как в нашем случае, опухолевые клетки. По мере разрастания опухоли в результате постоянного накопления мутаций опухолевые клетки становятся все более разнородными. Определенная популяция клеток (если опухоль достаточно большая) случайно может стать устойчивой к лекарственному препарату. Поэтому сейчас ведутся исследования с использованием двух (а в дальнейшем, возможно, и трех) ABL-специфичных препаратов, которые могли бы полностью уничтожить болезнь до появления лекарственной устойчивости. Наилучшая стратегия, безусловно, заключается в том, чтобы нанести удар как можно раньше и как можно сильнее.

Уроки гливека сегодня помогают находить пути лечения многих типов рака. И это дает надежду, что при лечении рака мы научимся лучше учитывать генетические особенности пациентов, предупреждать развитие устойчивости к препаратам и, следовательно, добьемся больших успехов.