В 1921 году судьба В.В. Бустрема делает крутой поворот. Он был вызван в Центральный Комитет партии большевиков в Москве и назначен на должность заведующего учетным подотделом Учетно-распределительного отдела Секретариата ЦК РКП(б). Он оказывается в самом сердце и святая святых партийной жизни.

Вскоре опыт нелегальной партийной работы В.В. Бустрема, хорошее знание им немецкого, французского и английского языков, его личные и деловые качества потребовались на новом ответственном участке деятельности. В марте 1922 года он был назначен уполномоченным Иностранного отдела (ИНО) ГПУ. Рекомендации при поступлении на работу во внешнюю разведку Владимиру Бустрему дали сотрудник Секретариата ЦК РКП(б) СИ. Сырцов и начальник ИНО ГПУ М.А. Трилиссер, с которым он отбывал каторгу в Петербургской пересыльной тюрьме и находился в сибирской ссылке. В рекомендации последнего, в частности, указывалось: «Знаю Бустрема по совместной работе с 1906 года в военной организации партии в Питере, по совместной сидке на каторге с 1909 по 1910 год, в ссылке в Сибири с 1914 по 1917 год».

Следует подчеркнуть, что профессиональный революционер и партийный работник Михаил (Меер) Абрамович Трилиссер был направлен на работу в центральный аппарат ВЧК в августе 1921 года по личному предложению Ф.Э. Дзержинского. Он был назначен начальником закордонной части Иностранного отдела ВЧК, которая действовала за рубежом. Уже в декабре того же года Трилиссер становится вторым лицом в Иностранном отделе — заместителем его начальника С.Г. Могилевского.

6 февраля 1922 года декретом ВЦИК РСФСР упраздняется ВЧК. На ее базе создается Государственное политическое управление (ГПУ) при НКВД РСФСР. А 13 марта Трилиссер назначается начальником Иностранного отдела ГПУ. Он сменил на этом посту Могилевского, который возглавил Закавказское ГПУ.

Трилиссер проработал на должности начальника Иностранного отдела почти восемь лет, что по тем временам было довольно редким явлением. Ему довелось руководить работой внешней разведки органов государственной безопасности нашей страны в один из самых сложных периодов борьбы Советской Республики с внутренней и внешней контрреволюцией. Им лично было установлено много ценных оперативных связей, проведены интересные вербовки.

С приходом Трилиссера к руководству внешней разведки молодого государства начался, по сути дела, новый профессиональный период ее деятельности. Разведка стала работать в полную силу: сказывался опыт агентурной работы ее нового руководителя.

Для решения стоявших перед внешней разведкой задач М.А. Трилиссер пригласил на работу в Иностранный отдел большую группу своих соратников по подпольной работе в военной организации партии, а также по работе на Дальнем Востоке в период Гражданской войны. Двое из них — С.Г. Вележев, с которым М.А. Трилиссер работал в Сибири в 1917—1918 годах, а также его соратник по дореволюционному подполью и каторге В.В. Бустрем, стали его заместителями. Ответственные посты в Иностранном отделе заняли Я.Г. Минскер, Я.М. Бодеско и другие опытные чекисты, которых Трилиссер хорошо знал и которым доверял.

При Трилиссере штаты внешней разведки были расширены. В закордонной части ИНО стало шесть географических отделов. Работникам зарубежных резидентур ИНО была предоставлена большая свобода в вербовке агентуры, а резиденты имели право включать их в агентурную сеть без согласования с Центром. Формируя штаты ИНО, Трилиссер обращал особое внимание на профессиональную подготовку сотрудников, знание ими иностранных языков, умение работать с агентурой, приспосабливаться к быстро меняющимся условиям.

Для выполнения поставленных перед внешней разведкой задач Трилиссер создавал новые закордонные аппараты и комплектовал их грамотным оперативным составом. Под его руководством были образованы резидентуры ИНО в Берлине, Лондоне, Париже, Вене, Риме. На Востоке — в Токио, Пекине, Харбине, Сеуле — были созданы нелегальные резидентуры.

Во всех этих начинаниях пришлось принимать непосредственное участие и В.В. Бустрему.

Отношения начальника внешней разведки Трилиссера с Бустремом были товарищескими. Они часто встречались, беседовали друг с другом. Михаил Абрамович полагал, что искушенный в конспирации и закаленный каторгой профессиональный революционер Бустрем сумеет быстро освоить премудрости разведывательной работы. И следует отметить, что его надежды в дальнейшем полностью оправдались.

Перейдя на работу в органы государственной безопасности, Бустрем некоторое время продолжал исполнять свои служебные обязанности и в ЦК РКП(б). Об этом, в частности, свидетельствует выписка из протокола заседания Секретариата ЦК РКП(б) от 2 марта 1922 года, подписанная Секретарем ЦК В. Молотовым, в которой говорится о разрешении «после 10 марта тов. Бустрему по совместительству с работой в ЦК работать в Инотделе ВЧК».

24 марта 1922 года В.В. Бустрем был зачислен на должность уполномоченного Закордонной части внешней разведки. В аттестации за этот период отмечалось: «…толковый, добросовестный работник, старый революционер, каторжанин».