По указанию руководства Охранного отделения «Сапфир» покинул «Императорское человеколюбивое общество», поступил на службу в Министерство внутренних дел и был откомандирован на учёбу в департамент духовных дел иностранных вероисповеданий. На что агент ответил, как и подобает примерному адепту: «Приемлю. Благодарю. И ни мало вопреки глаголю».

И вновь каприз судьбы! Манасевич-Мануйлов, будучи по крови и по убеждениям сформировавшимся приверженцем иудаизма, вопреки логике в январе 1901 году направлен в Ватикан, где становится защитником православных интересов при главе католической церкви. Вот уж где ему удалось ухватить Бога за бороду! Там, в центре католицизма, участвуя в решении конфессиональных проблем, он попутно развил бурную шпионскую деятельность. Внедрился в редакцию газеты «Avanti!» — орган социалистической партии Италии, — завербовав массу журналистов в качестве секретных агентов. Одним из агентов влияния, состоявшим у него на связи, был не кто иной, как главный редактор «Avanti!» — Бенито Муссолини, будущий диктатор Италии! Кстати, Муссолини уже тогда подписывал свои донесения псевдонимом «Дуче» (вождь, предводитель).

«Товарищи по оружию» считали, что у Мануйлова преобладает один ген — ген удачливости.

«Везунчик, — говорили они, — Богом помазанный, удачей помеченный. Там, где другие втрое сил вкладывают, а служебного продвижения чуть, ему валом валит…»

Однако руководство Охранного отделения не разделяло этих взглядов, считая «Сапфира» исключительно работоспособным, а потому плодовитым агентом-вербовщиком. Завистники вешали на Ивана Федоровича собак, а начальство — ордена. И он благосклонно, как вердикт судьбы, принимал и то и другое. Деятельность Манасевича-Мануйлова в Ватикане была высоко оценена, о чём свидетельствуют полученные им награды: орден Льва и Солнца и орден Св. Изабеллы.