3. В болезни и в здравии

И как ученый, и как человек я не устаю поражаться все новым и новым открытиям, доказывающим, насколько мы зависим от своих микробов. Но больше всего меня воодушевляет вполне реальная перспектива того, что когда мы научимся лучше понимать микробиом и даже влиять на него, он может начать нас исцелять.

Мы уже сегодня устанавливаем связь между нашими микробами и целым спектром заболеваний, начиная с очевидных – инфекций и воспалительных заболеваний кишечника – до таких неожиданных в этом списке, как рассеянный склероз, аутизм и депрессия.

Стоит уточнить: тот факт, что микроб играет роль в том или ином заболевании, еще не означает, что болезнь можно излечить, избавившись от этого микроба. Более того, такие действия могут привести к необратимым последствиям. Может оказаться, что определенная диета или ингибирование фермента (это белок, который ускоряет химическую реакцию) более эффективны, чем прямое нападение на микробов. Причина такого повышенного интереса к микробиому – перспектива открытия принципиально новых способов воздействия на болезни, не поддающиеся существующим методам лечения.

Но сначала зададимся вопросом: а откуда мы знаем, что конкретные микробы связаны с определенными болезнями?

Проще всего привести в пример те случаи, когда один специфический вид микроорганизма существенно влияет на здоровье, что, в сущности, охватывает последние 150 лет исследований в области инфекционных заболеваний. Если вы заразитесь такими микроорганизмами, как сальмонелла (Salmonella), лямблия (Giardia – паразит, вызывающий лямблиоз) или микобактерия туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis), то готовьтесь к тому, что заболеете. А потом, если будете лечиться нужными антибиотиками (или другими препаратами), можете ожидать, что выздоровеете.

Но погодите: разве мы всегда заболеваем, когда в нас попадают возбудители болезней?

Оказывается, наш риск заболеть является комбинацией факторов: подверженности воздействию, набора генов и других. Некоторые люди рождаются с природным иммунитетом к определенным болезням. Возможно, вы слышали о Тифозной Мэри, нью-йоркской кухарке начала XX века, которая была носителем бактерии, вызывающей тиф. Своей восхитительной стряпней, содержащей мельчайшие дозы ее отнюдь не восхитительных микробов, она заражала одно семейство за другим. Но сама Мэри никогда не болела. У нее был природный иммунитет к болезни, которую она носила внутри себя. Откуда он взялся? Что ж, именно в поисках ответа на этот самый вопрос мы экспериментируем на мышах: во-первых, заражать мышей мы считаем более этичным, чем людей, а во-вторых, мы умеем изменять геном мыши. Благодаря этим исследованиям мы узнали, что склонность практически ко всем видам инфекций в значительной степени зависит от генетики. В лаборатории достаточно легко можно создать мышиную версию Тифозной Мэри – животных, устойчивых не только к тифу, но и ко многим другим инфекциям. Это доказывает, что восприимчивость каждого из нас к тем или иным болезням во многом определяется нашими генами.

Постепенно мы начинаем осознавать, что таких болезней, при которых мы все подвергаемся воздействию одних и тех же микробов, а заболевают только некоторые из нас, может быть гораздо больше. Чтобы объяснить этот факт, нужны новые исследования.

А пока что предлагаю вам обзор нескольких важнейших заболеваний, в развитии которых, как мы подозреваем, играют роль микроорганизмы.

Под этим названием (сокращенно – ВЗК) скрывается группа воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе таких серьезных, как язвенный колит и болезнь Крона. Общее у них – разбалансировка связей между микробной и иммунной системами. Пытаясь справиться с атакующими вас патогенными микробами, ваш организм объявляет войну всему населению ваших внутренностей, а интенсивная боль, кровотечение и частые визиты в туалет – побочные эффекты этой войны.

Один из типичных признаков этих заболеваний – увеличение распространенности некоторых бактерий. Что особенно интересно – микробы в организме пациента перестают вести себя нормально: их метаболизм отключается, они теперь едят и выделяют иные химические вещества. Пока что мы не знаем, обусловлены ли эти изменения иммунной реакцией организма, или это микробы перестают понимать, что им делать. Наша иммунная система не делит микробов на “хороших” и “плохих”; она следит за их поведением. Другими словами, иммунная система – это не ФБР в погоне за Джоном Диллинджером, это скорее охранник в банке, который открывает огонь, лишь когда один из посетителей вдруг перепрыгивает через прилавок и начинает набивать мешок деньгами.

Также пока неясно, вызываются ли воспалительные заболевания кишечника изменениями микробиома, или в генах пациентов есть что-то, что вызывает разлад в отношениях организма с кишечной микрофлорой, и изменения в микробной популяции являются просто реакцией на это возмущение. Может быть, это некая комбинация обоих факторов?

Целиакия (глютеновая энтеропатия), также относящаяся к ВЗК, включает и аутоиммунный компонент: когда люди, страдающие этим заболеванием, едят продукты из пшеницы, природные клейковинные белки пшеницы активируют иммунную систему, которая атакует слизистую оболочку тонкой кишки, вызывая ее атрофию. Целиакия впервые была описана и названа в честь древнегреческих врачевателей Аретея из Каппадокии и Целия Аврелиана, живших в I–II веках нашей эры. Но широкую известность болезнь получила только после Второй мировой войны, когда нидерландский врач Виллем-Карел Дике во время “Голодной зимы” 1944–1945 годов заметил, что в отсутствие в их рационе пшеницы его страдающие целиакией пациенты стали чувствовать себя гораздо лучше. Дике стал пионером безглютеновой диеты.

Вопрос, связана ли целиакия с микробиомом, вызывает огромный интерес, однако на сегодняшний день, несмотря на более десятка проведенных исследований, не удалось установить достоверной связи микробов с этим заболеванием. Несмотря на то, что обнаружена разница между микробиомами здоровых и страдающих целиакией людей, данные по бактериальному составу микрофлоры у больных различаются. Очевидно, это трудная задача, и нужны новые исследования, чтобы понять, вносят ли кишечные бактерии вклад в развитие целиакии, или изменения микробиома – просто отклик на безглютеновую диету пациентов.

До нашей поездки в Южную Америку в 2008 году я весил гораздо больше. Побродив по Тропе инков, мы с Амандой провели неделю на Амазонке, где оба слегли с диареей – не самое подходящее приключение для туриста с палаткой. Не успели мы как следует выздороветь, как все пошло по второму кругу. Мы оба лечились одинаковыми дозами одних и тех же антибиотиков, а дома вернулись к обычной диете и привычному образу жизни – такому же, как до поездки. Тем не менее в течение последующих нескольких месяцев я сбросил почти сорок килограммов, перейдя от ожирения к нормальному здоровому весу. Разница была огромной. Мне пришлось купить новые брюки, а коллеги отзывали меня в сторонку и шепотом спрашивали, не болен ли я раком или чем-нибудь еще. В отличие от меня, Аманда совсем не похудела. Я считаю, что дело в радикальном изменении моего микробиома: каждый из нас по-разному прореагировал на одну и ту же инфекцию и одинаковое лечение.

Разумеется, история одной семейной пары – еще не основание для научных выводов, но мой опыт в данном случае только подтверждает то, о чем все чаще говорят ученые. Мы получаем все больше подтверждений тому, что огромную роль в ожирении играют микробы. Нормального размера мышь, свободная от бактерий, после пересадки ей фекального микробного материала от толстой мыши сама набирает вес. Причем это происходит во всех случаях, независимо от того, обусловлено ли ожирение мыши-донора перееданием или генетической мутацией.

Вы можете спросить, дают ли этот эффект микробы или какие-то другие компоненты кала? Хороший вопрос. Чтобы ответить на него, Джеффри Гордон, директор Центра изучения генома и системной биологии Университета Вашингтона в Сент-Луисе, и его сотрудники поставили перед собой такую задачу: выделить каждый из сотен штаммов бактерий одного человека; вырастить колонию каждого штамма в лабораторных условиях (без остальных к омпонентов фекального материала); потом смешать эти штаммы в тех же пропорциях, что и в исходном образце, а потом “пересадить” новому хозяину новый вес, пересадив ему эту смесь бактерий. И действительно, они смогли это сделать, доказав тем самым, что именно микробы ответственны за прибавку в весе – а вовсе не вирусы, не антитела, не химические соединения и никакие другие из содержащихся в кале веществ. Самое замечательное во всем этом – тот факт, что, выделяя бактерии худых людей, мы можем создать микробное сообщество, которое не даст мыши набрать вес, который она набрала бы в обычных условиях (то есть если бы ее поместили в одну клетку с ожиревшей мышью, подвергнув тем самым воздействию “толстых” микробов своей новой соседки).

У себя в лаборатории мы пока не смогли создать микробное сообщество, которое заставило бы похудеть мышь (или человека), хотя поставили такую цель. Но в ряде еще не опубликованных работ другие группы ученых сообщают об успехе: при точечном использовании антибиотиков против бактерий, бурно размножающихся на жирных продуктах, мыши похудели – даже несмотря на то, что продолжали неправильно питаться.

Многие из модных диет сегодня направлены на совершенствование нашего микробиома. Но пока что мало свидетельств в пользу того, что это работает. Для целенаправленного воздействия мы просто еще недостаточно знаем о том, как тот или иной микроорганизм влияет на переваривание и усвоение пищи. В 2011 году ученые из Гарвардского университета опубликовали в New England Journal of Medicine статью, в которой утверждали, что одни продукты связаны с ожирением, другие – с потерей веса. Никого не удивит, что жирная жареная картошка в большей степени, чем другие продукты, приводит к набору веса. Странно другое: два продукта, ассоциируемых с потерей веса – йогурт и орехи, – также могут иметь высокое содержание жиров. Что же происходит на самом деле? Возможно, здесь играют роль микробы. Из лабораторных экспериментов на мышах нам известно, что определенные микробы или их комбинации связаны с потерей или набором веса. Возможно ли, что существует также связь между отдельными продуктами и микроорганизмами, которые делают нас стройнее?

Имеется множество доказательств того, что наша пища меняет наш микробиом, делая его более благоприятным для одних видов микроорганизмов и менее благоприятным для других. Гэри Ву, профессор гастроэнтерологии Университета Пенсильвании, показал устойчивую корреляцию между длительным – более года – рационом и составом микробиома. Это он и его сотрудники показали, что в микробиомах людей, потребляющих много углеводов (паста, картофель, сахар), преобладают бактерии группы Prevotella. И наоборот, у людей, которые едят много белка, особенно мяса (типичная западная диета), больше бактероидов. Эти две группы бактерий помогают нам переваривать и усваивать пищу, но они развиваются на разных продуктах. Нам еще предстоит выяснить, какое влияние бактероиды оказывают на такие типичные для западного образа жизни заболевания, как ожирение и диабет, хотя некоторая корреляция уже прослеживается. Надежда на то, что, меняя рацион, мы можем вырастить в себе – и для себя – более здоровый и “худощавый” микробиом, очень заманчива. Причем некоторые изменения в диете могут довольно быстро изменить состав наших микробов.

Системный биолог из Гарварда Питер Торнбо и его коллеги нашли несколько отважных добровольцев, половина которых перешла на веганскую диету, а вторая – на мясо-сырную. Веганство почти не вызвало немедленных изменений в кишечной микрофлоре этой группы. Зато мясо-сырная диета дала плоды уже буквально на следующий день: количество бактерий, которые связывают с сердечно-сосудистыми заболеваниями, таких, как билофила вадсвортия (Bilophila wadsworthia), резко возросло. Ясно, что достаточно экстремальная диета быстро дает отрицательный эффект, однако вопрос о том, возможна ли диета, оказывающая столь же быстрое положительное воздействие, остается открытым.

Впервые идею о том, что недостаточное микробное разнообразие приводит к астме и аллергии, высказал в 1980-х годах Дэвид Страчан из Лондонского университета. Он заметил, что в многодетных семьях младшие дети менее склонны к сенной лихорадке и другим подобным аллергиям, и предположил, что, заражаясь от старших братьев и сестер (особенно классическими детскими болезнями), младшие “натаскивают” свою иммунную систему на борьбу с реальными угрозами, а не с пылевыми клещами. Идея эта, получившая название “гигиенической гипотезы”, по сути, сводится к тому, что излишняя чистота приводит к иммунным проблемам: когда наша иммунная система в детстве “простаивает”, не подвергаясь атаке бактерий и вирусов, которые миллионы лет коэволюционировали вместе с человеком, то потом она чересчур остро реагирует на малейшие раздражители.

Со времен Страчана фокус сместился в сторону от обычных инфекций, таких как корь, простуда, грипп, – их все-таки считают безусловно вредными. Вместо этого в центре внимания современной “гигиенической гипотезы” – детство в избыточно стерильных условиях, когда нас изолируют от разнообразных микробов из здоровых источников: почвы, листвы, диких и домашних животных. Чтобы понять, как это происходит, представьте иммунную систему в виде радио: если вы настроитесь на определенную волну, то услышите безупречно чистое звучание; но если вы попадете между станциями, то случайные сигналы создают громкий и режущий ухо шум. Аналогичным образом иммунная система, не обнаружив сигнала, может “вцепиться” во что-нибудь еще. И вам еще повезет, если “шумом” окажутся пыльца или арахисовое масло, вызывающие обычные аллергии. Но если не повезет, иммунная система может напасть на ваши собственные клетки, вызвав диабет, рассеянный склероз или другие аутоиммунные заболевания.

Перевод специально для родителей: вы по-прежнему не должны проверять на прочность иммунную систему вашего ребенка, поощряя его есть тухлое мясо, лизать больничный пол, близко подходить к бешеной летучей мыши – или еще каким-то образом подвергать его опасности заражения вредными микробами, вирусами и паразитами. Но при этом современная гигиеническая гипотеза утверждает, что контакт с непатогенными микробами в грязи и в пыли и общение с самыми разными здоровыми людьми и животными может быть хорошей профилактической мерой.

Какие есть тому подтверждения? Теория широко распространяется, в одном только 2014 году ей была посвящена каждая четвертая статья. Один из первопроходцев здесь – педиатр Эрика фон Мутиус из Университетской клиники Мюнхена. Она показала, что если ребенок в первые годы жизни часто бывает на ферме, это существенно снижает риск развития астмы и аллергии. Частично этот эффект можно объяснить контактом с соломой, коровами, парным молоком, некоторыми видами бактерий и грибов.

А как насчет наших неизменно пыльных домов, которые содержат, кажется, все существующие виды раздражителей, несмотря на все наши упражнения с тряпкой и шваброй? Вопреки ожиданиям, фон Мутиус и другие показали, что контакт с такими аллергенами, как пылевые клещи и кошачья шерсть, не объясняет частоту случаев заболевания астмой.

Некоторые интригующие данные, полученные в последнее время, свидетельствуют о том, что контакт с микробами даже во время вынашивания плода, а не только в раннем детстве уже родившегося ребенка, может играть роль в снижении риска аллергических заболеваний (однако здесь необходима некоторая осторожность, потому что у мышей вирусная атака или даже симуляция вирусной атаки во время беременности может вызвать реакцию, сходную с аутизмом). Другие многообещающие, хотя пока что лишь предварительные, результаты показывают, что:

• некоторые пробиотики могут облегчать атопическую болезнь (аллергии) и астму (в частности, Lactobacillus salivarius LS01 может остановить проявления атопического дерматита у некоторых детей);

• изменение микрофлоры животных под действием антибиотиков может вызвать аллергические заболевания;

• некоторые виды микроорганизмов могут вылечивать пищевые аллергии у мышей или предотвращать развитие этих аллергий – в то время как другие виды их вызывают.

Данные о том, что грудное вскармливание может снизить риск этих заболеваний, несколько двусмысленны: немногие надежные исследования, которые были проведены, как правило, показывают очень скромное влияние, если не его отсутствие. Но что интересно: проживание в окружении разнообразных микробов (скажем, в доме с небольшим садом, а не в городской квартире в районе без единого парка) само по себе снижает риск аллергических заболеваний. И понятно, что определенное природное окружение существует и в помещении, а не только на открытом воздухе. Ранний (особенно пренатальный и в первый год жизни) контакт с собаками, видимо, также в дальнейшем снижает риск аллергий. Как ни странно, но нам удалось показать, что у живущих вместе пар микробное разнообразие возрастает, если у них есть собака, но это разнообразие не зависит от того, есть ли у них дети. Однако позднее, в подростковом возрасте, контакт с кошками и собаками, наоборот, повышает риск астмы и экземы.

Объединить все эти незавершенные результаты в один рецепт, который позволил бы вашему ребенку снизить риск астмы или аллергии, – непростая задача. Я бы рекомендовал следующее: заведите собаку (как можно раньше, лучше всего – еще до рождения ребенка); живите в деревне, где ребенок будет контактировать с соломой и коровами; избегайте антибиотиков в первые годы жизни ребенка; и, возможно, используйте пробиотики и грудное вскармливание (хотя что касается последних, это пока лишь предположения). Но в целом контакт с разнообразными микробами – неважно, посредством старших братьев и сестер, домашних животных, скота или просто старых добрых игр на воздухе, – судя по всему, идет на пользу, даже если ученые пока только пытаются разобраться, какие именно микробы в этом участвуют. Может быть, важнее всего разнообразие как таковое.

Вдали от развитых стран, увлеченных борьбой с ожирением, проводятся исследования, которые помогают нам лучше понять роль микробов в человеческих страданиях. Картина квашиоркора – этого печально знаменитого заболевания – известна нам по множеству фото: раздутый живот, выступающий из обтянутого кожей живого скелета. Долгое время квашиоркор считался формой хронического недоедания, связанного с недостатком белка.

Такое недоедание характерно для стран с низким уровнем продовольственной безопасности – технический термин, который означает, что у людей нет надежного доступа к полноценной пище, которую они могли бы себе позволить. Нельзя ли решить проблему тем, чтобы просто давать людям побольше еды? Не всегда. Увеличение количества потребляемых калорий в виде риса или кукурузы не работает. Исправить положение могла бы пищевая добавка на основе арахисового масла, обогащенная сахаром, витаминами и микроэлементами, – добавка, которая, как показывает одно исследование, может спасти 85 % страдающих от недоедания детей в Африке к югу от Сахары.

Но как быть с оставшимися 15 %? Как выяснилось, добавка на основе арахисового масла им не помогает. Причина, по всей вероятности, заключается в том, что квашиоркор – это болезнь не только недоедания, но и микробиома. Исследование показывает, что арахисовую добавку можно сделать более эффективной, если ввести в нее дозу антибиотиков, достаточную для того, чтобы убить вредных микробов в организме больного ребенка.

Еще более удивительно, что иногда микробы играют более важную роль, чем диета. Многие из таких исследований проводятся в Малави, в том числе в лаборатории Джеффри Гордона. Ученые брали образцы кала у однояйцевых близнецов, которые питались одинаково, но один был болен, а другой – здоров. Затем микробов из этих образцов переносили генетически идентичным, свободным от бактерий мышам.

Мыши, получившие микробов здорового близнеца, были в полном порядке. В то же время мыши, получившие микробов больного квашиоркором, в течение трех недель теряли треть своего веса и умирали, если не получали лечения. При этом спасти их можно было при помощи той же самой добавки на основе арахисового масла, которую давали больным детям, с соответствующей заменой их микробиома на здоровый. Это дает все основания предполагать, что квашиоркор не вызывается дефицитом белка, как считали раньше: сама болезнь гнездится в микробиоме, а недоедание играет лишь роль спускового крючка.

Как ни парадоксально, но микробиом может наказать нас как устойчивой тучностью, так и хроническим истощением. Остается только надеяться, что осознание этого обстоятельства поможет решить проблемы как развитых, так и бедных стран.

Постепенно выявляются некоторые общие тенденции, характеризующие связь между отдельными заболеваниями и микробиомом. В частности, мы узнали, что кишечные микробные сообщества, отличающиеся низким разнообразием, связаны с ожирением, воспалительными заболеваниями кишечника и ревматоидным артритом.

Изините, если вам кажется, что я говорю очевидные вещи, но я не устаю повторять: сила – в (микробном) разнообразии. Человек, который всегда слушает исключительно один и тот же музыкальный жанр или представителей только одной политической партии, оказывается не готов к широкой дискуссии о музыке или политике. Так и наш организм терпит поражение, если он не сталкивался с разнообразием микробов.

Мы также выяснили, что бактерии, которые вызывают воспалительные процессы – в особенности протеобактерии (E. coli и родственные ей виды) и некоторые разновидности фирмикут (Firmicutes) из класса клостридий (Clostridium), – связаны с такими проблемами, как хроническая диарея, воспалительные заболевания кишечника и (согласно результатам некоторых исследований) ожирение. Существуют индивидуальные патогенные организмы, вроде вызывающего холеру холерного вибриона (Vibrio cholera), которые тоже могут быть поводом для беспокойства. Тем не менее само по себе наличие у вас в организме определенного патогена необязательно означает, что в вашей индивидуальной микробной экосистеме возникнут проблемы.

Все это поднимает еще один интересный вопрос: распространяется ли влияние наших микробов за пределы нашего кишечника?