Доктор медицины Александр Федорович Миддендорф, натуралист и географ, в 1840 г. участвовал в Лапландской экспедиции академика Карла Максимовича Бэра, причем он оказался не только хорошим врачом, но и страстным охотником, прекрасным стрелком, неутомимым пешеходом, бывалым моряком и умелым плотником. По рекомендации Бэра в 1842 г. русская Академия наук поручила Миддендорфу организовать экспедицию в Северную и Восточную Сибирь. Перед ним были поставлены две проблемы: изучение органической жизни Таймырского п-ова и исследование вечной мерзлоты. В состав экспедиции среди прочих вошел 22-летний унтер-офицер, военный топограф Василий Васильевич Ваганов. В начале 1843 г. экспедиция проехала от Красноярска до Туруханска и здесь задержалась для окончательного снаряжения. Миддендорф, изучая тем временем скважины, установил лишь сезонную мерзлоту. От Туруханска в апреле Миддендорф прошел на собаках по льду Енисея до устья р. Дудинки; отсюда, двигаясь на северо-восток через озеро Пнсино вверх по р. Дудыпте на оленях, он достиг низовьев р. Боганиды (система Хатанги). На этом пути он все время видел на востоке и юго-востоке «хребет Сыверма», круто обрывающийся к Норильским озерам (плато Путорана); на северо-западе оно «прекращается у озера Пясино, которое с рядом вливающихся в него озер, окружено дикоромантическими скалистыми хребтами…— Норильскими Камнями… Через них пробила себе дорогу река Норильская…». Это были первые сведения о Норильском районе.

В мае 1843 г. на Боганиде к Миддендорфу присоединился Ваганов. Пройдя отсюда «по Большой низовой тундре» к северу, они в июле достигли р. Верхней Таймыры, т. е. пересекли с юга на север Северо-Сибирскую низменность и положили начало ее исследованию. Миддендорф открыл на ней цепь высот, вытянутых в северо-восточном направлении и ограничивающихся с юга «речной областью Таймыра»; он назвал их «Шайтан» (на наших картах Камень-Хэрбэй, у 72° с.ш., и отдельные безымянные возвышенности).

Почти весь июль Миддендорф потратил на разъезды по Верхней Таймыре до озера Таймыр для исследования реки и перевозки снаряжения; при этом он установил, что левый берег Таймырской долины с севера ограничивается скалистыми горами. Миддендорф назвал их Бырранга. Спустившись на лодке по реке до озера Таймыр, Миддендорф пересек его и достиг истока Нижней Таймыры. Отсюда через ущелье в горах Бырранга он прошел по реке до Таймырской губы Карского моря (в конце августа 1843 г.). На Нижней Таймыре (почти под 75° с.ш.) он обнаружил скелет мамонта. Тем же путем экспедиция вернулась к озеру Таймыр, которое уже начало покрываться льдом. Лишенные средств передвижения из-за наступления зимы, спутники Миддендорфа пешком отправились отыскивать «оленных тунгусов», а он сам в полном одиночестве, больной тифом провел 20 голодных дней в снежной тундре, пока его не спасли эвенки. В конце января 1844 г. экспедиция вернулась в Красноярск. Ваганов составил карту рек Верхней и Нижней Таймыры и озера Таймыр.

Миддендорф был первым ученым-исследователем Таймырского п-ова. Он установил рельеф обширной области между нижним Енисеем и Хатангой, открыл и описал отдельные возвышенности на западе Северо-Сибирской низменности и центральную часть гор Бырранга — систему невысоких (400–600 м) хребтов широтного простирания в центре Таймырского п-ова (он ошибся, считая, что она продолжается до мыса Челюскин). Миддендорф первый охарактеризовал геологию этой области. Это позволило ему изменить представление географов того времени, будто «Сибирь является низменной болотистой равниной». Он предложил «ограничить это представление речной областью Оби, а в остальном пространстве — только частью самой последней окраины Ледового моря Восточной Сибири».

В начале 1844 г. Миддендорф с Вагановым проехали из Красноярска в Иркутск, перешли на Лену и по ней в начале марта 1844 г. спустились до Якутска, где некоторое время изучали вечную мерзлоту в колодцах и скважинах, заложив тем самым основы мерзлотоведения. Выполнив эти работы, Миддендорф на свой страх решил продлить срок экспедиции для исследования тогда почти неизученного Амурского края. Вместе с Вагановым он проехал вьючным путем до села Амги (на р. Амга, притоке Алдана), где в конце апреля снарядил большой отряд. Отсюда экспедиция перебралась на приток Алдана Учур, по нему и его притокам прошла к водораздельным высотам — восточным отрогам Станового хребта — и, перевалив их в середине июня, вышла к верховьям Уды: «…между долинами Уды и Учура идет ряд крутых хребтов, увенчанных высокими голыми вершинами (гольцами) или служащих основанием остроконечным сопкам. Глубокими и узкими полосами входят долины в эти скалистые горы… изрытые шумящими стремительными потоками… покрытые густым первобытным лесом».

По Уде путешественники спустились на построенной ими байдаре к Удской губе Охотского моря, причем Ваганов выполнил съемку всей реки. Путь от Алдана до Уды был первым маршрутом через юго-восточную часть Верхоянско-Колымского края, ранее совершенно неизвестную. Отсюда на байдаре они двинулись на восток вдоль берега моря. Миддендорф занялся изучением геологии побережья, Ваганов описал и нанес на карту южный берег Удской губы (с о. Медвежьим), южное побережье о. Большой Шантар, Тугурский и Ульбанский заливы (южная часть залива Академии, названного так Миддендорфом), фактически открыв Тугурский п-ов с глубокой гаванью-заливом Константина. Двигаясь далее к востоку, Миддендорф и Ваганов открыли п-ов Тохареу, который «в виде языка вдается в залив Академии и разделяет его на заливы Ульбанский и Усальгинский» (теперь Николая). Восточнее на материке Миддендорф открыл хребет Мевачан (длина 100 км, высота до 972 м). Он так охарактеризовал рельеф исследованной области: «Край материка, ограждающий Охотское море с юга, состоит из крутых гор… они почти всегда представляют отвесные или нависшие стремнины… выступающие из береговой линии в виде многочисленных мысов; эти мысы обыкновенно продолжаются по дну морскому бесчисленными подводными камнями, иногда рифами, версты в две длиною…».

Вернувшись к устью р. Тугура в начале октября, Миддендорф и Ваганов снарядили олений караван и поднялись по реке до ее крутой излучины, открыв восточнее короткий хребет Магу (100 км), а западнее — другой, позднее названный Тугурским (около 100 км), перешли на р. Нимелен (система Амгуни), а оттуда по одному из его западных притоков достигли примерно у 52° с.ш. северного продолжения почти меридионального Буреинского хребта — название, впервые предложенное Миддендорфом. Это был хребет Дуссе-Алинь (длина 150 км, высота до 2175 м), который «на всем своем протяжении узок, высок и усажен коническими вершинами». По пути к западу от Нимелена Миддендорф видел горы, отличающиеся значительной высотой и крутизной склонов (Ям-Алинь, длина 180 км, высота до 2295 м). Перевалив в долину Бурей, путешественники спустились по ней до устья Нимана, а но нему и его притокам прошли в бассейн Селемджи. Двигаясь к северо-западу через множество горных речек, в конце декабря 1844 г. они достигли Зои (у устья Гилюя), причем примерно у 130° в.д., и далее к северо-западу на протяжении более 50 км Миддендорф видел «на севере вдали очень высокий хребет с цепью безлесных сопок» (Джагды).

Повернув от устья Гилюя к юго-западу, в конце января 1845 г. они прошли к Амуру. На левом берегу реки Миддендорф отметил «плоскую луговую местность, которая составляет существенную противоположность стране хребтов. [Она располагается] между Зеей и Буреей не только вблизи Амура, но тянется по ним вверх на несколько градусов широты…». Таким образом Миддендорф резко раздвинул границы Амурско-Зейской равнины. Затем путешественники поднялись по Амуру до слияния Шилки и Аргуни, а оттуда через Нерчинск вернулись в Иркутск.

Результатом этого путешествия явилось описание юго-западного берега Охотского моря и Шантарских о-вов. Миддендорф предложил выделить Яблоновой хребет, доставил первые гидрографические сведения о южных склонах Станового хребта и был первым его исследователем. Он положил начало открытию и исследованию хребтов Буреинского и Джагды, дал первые точные геологические материалы о Приморье и бассейне Амура, правильно охарактеризовав этот бассейн как горную страну. Он первый определил южную границу распространения вечной мерзлоты в Восточной Сибири. В опубликованном в 1860—1877 гг. труде «Путешествие на север и восток Сибири» (две части) Миддендорф впервые разработал классификацию тундр, привел доказательства зонального распределения растительности этой территории и разработал общую характеристику ее климата. По мнению советских этнографов, новыми для науки были данные о таймырских эвенках, нганасанах, долганах и северных якутах.