Один из отрядов Оренбургской экспедиции в 1768 г. возглавлял Иван Иванович Лепехин, сын солдата. На Волге он очень бегло описал северную часть Приволжской возвышенности близ 55° с.ш. Вместе с П. Рычковым он осмотрел верховья левых притоков Волги — Большого Черемшана и Сока, проследил весь Сок (375 км) и дал краткую характеристику Сокольих гор (до 282 м), поднимающихся на правом берегу нижнего Сока, правильно считая их продолжением Сокских яров (до 317 м), которые протягиваются выше почти по всему его правобережью.

Весной 1769 г. Лепехин прошел из Симбирска по нагорному берегу Волги на юг и обследовал Белые горы — часть Приволжской возвышенности. От Самарской Луки он доехал до Ахтубы и двинулся к устью Яика через Рын-пески: «Глазам нашим представлялась… пустыня… Самая большая отменность [особенность] этой степи состоит в изобилии соли…» Ее Лепехин находил не только в многочисленных мелких озерах и почве — роса «столь же была солона». За песками пошла другая степь, «весьма ровная, однако безводная». Через Яицкий городок Лепехин проехал в Оренбург, где из-за болезни задержался на полтора месяца. Лишь в октябре он прошел на север до 54° с.ш. и зимовал в городке на р. Белой.

Весной 1770 г. Лепехин поднялся по Белой и в районе Ишимбая исследовал нефтяной источник — первенец уральской нефти; он изучил также ряд пещер в долине реки. В колене Белой на обоих берегах «…разновидные гор утесы… представляли местами как бы древних городов развалины…». Лепехин кратко описал короткие хребты Южного Урала близ 54° с.ш., в том числе Ямантау: «…верх горы составляют болота и большие лужи». Отсюда берут начало «немалые уральские реки», в том числе Юрюзань и Инзер. Далее, к северо-востоку, он изучил «славную в Башкирии Иремель» (1582 м), на которую поднялся. «Хребет… представляет обширную и ровную площадь: [с запада]… омывается он водами… Юрюзани, на востоке соединяется с хребтом Аваляк, [верх его] также болотист и покрыт лесом». Здесь берут начало Белая и Ай.

Затем Лепехин описал истоки Яика (гора Круглая, 1020 м) и рек Уйя и Миасса. Вдоль восточного склона Уралтау и цепи зауральских озер он прошел на север до Екатеринбурга, повернул на запад до Кунгура, а близ 58° в.д. — на юг и добрался до Юрюзани У 55° с.ш. В этом районе он описал много рудников; охарактеризовал ряд хребтов, в том числе Зигальга и Уреньга, отметив, что многие уральские вершины сильно заболочены. Через Златоуст он вернулся в Екатеринбург. За лето он трижды пересек Урал.

Зимовал Лепехин в Тюмени. Весной 1771 г. он направил в Архангельск своего спутника, студента академии Николая Яковлевича Озерецковского, для изучения «птиц, рыб и прочих Белого моря продуктов», сам же к лету доехал до р. Туры и перешел на р. Лялю (система Тавды). «От реки Ляли… вздымались холмы и гребни, хребты… покрывались густыми борами». Он описал несколько вершин, в том числе Конжаковский Камень (1569 а, теперь считающийся началом Северного Урала), и верно подметил, что севернее 59-й параллели Урал вновь сильно повышается и тянется в виде непрерывной цепи. Перейдя к р. Яйве, левому притоку Камы, он достиг Соликамска и, таким образом, в четвертый раз пересек Урал.

Оттуда Лепехин проехал на запад до верхней Вятки и устья ее притока Летки (у 50° в.д.), по долине которой поднялся к верховью, пересек Северные Увалы и через волок достиг верховьев Лузы, нижнего притока Юга: «…Немалые [здесь]… были возвышения. Холмы… глубокими разделены долинами, в которых весенние воды глубокие поделали овраги… Места на этом волоку были топкие». На лошадях по тракту Лепехин добрался до устья Сысолы и по Вычегде и Северной Двине спустился до Архангельска, где зимовал.