Северные районы Патагонии, расположенные в бассейне Рио-Негро, в середине XVII и в XVIII в. частично исследовались со стороны Южного Чили и Ла-Платы испанскими колонистами и иезуитами, которые основали там несколько миссий. Так, в конце 1650 г. иезуит-миссионер Диего Росалес дважды пересек Патагонские Анды близ 42° ю.ш. и на берегах горного озера Науэль-Уапи умиротворял и просвещал индейцев. В 1670 г. там появился другой иезуит-итальянец Николо Маскарди, продолживший дело распространения «святой веры» среди окрестных жителей. В следующем году он отправился на юг вдоль восточных склонов Анд в поисках «города Цезарей», легенда о котором будоражила умы конкистадоров и служителей церкви. Н. Маскарди форсировал верховья р. Чубут и добрался до 44° ю.ш. Не найдя там никаких намеков на город, он двинулся на юго-восток через полупустынное плато и вышел на довольно крупное озеро — Мустерс, или Колуэ-Уапи у 45°30' ю.ш., система р. Чубут).

Н. Маскарди не оставил надежды найти мифический город, нуждавшийся, как он считал, в святых отцах. В 1672 г. он отправился от о. Чилоэ в сопровождении четырех индейцев, перевалил Анды близ 44° ю.ш. и вновь достиг озера Мустерс. Далее его путь проходил по плато на юго-восток — он вышел к побережью Атлантики недалеко от устья р. Рио-Десеадо (у 48° ю.ш.) или у р. Рио-Чико (близ 50° ю.ш.), выполнив пересечение Южно-Американского континента. Одержимый идеей найти «город Цезарей», он проследовал вдоль берега океана к югу до входа в Магелланов пролив. Но и там никаких следов города-призрака не оказалось. Поздней весной 1673 г. в сопровождении нескольких индейцев фанатичный миссионер в третий раз отправился на поиски фантома и у 47° ю.ш., к югу от среднего течения р. Рио-Десеадо, был убит со всеми спутниками.

Среди иезуитов XVIII в. выделился ирландец Томас Фолкнер (Фальконер), по специальности медик. В 40-х гг. XVIII в. он служил судовым врачом на английском корабле, заболел и был оставлен на излечение в Буэнос-Айресе, а выздоровев, вступил в орден. С 1750 г. он много лет просвещал патагонцев, которые к тому времени стали конным народом и кочевали от Лимая-Рио-Негро до Магелланова пролива. Фолкнер изъездил с ними Северную Патагонию во всех направлениях. Вероятно, одним из первых он предложил создать в ее речных долинах плантации для выращивания яблок, персиков, слив и вишен — все они произрастают там и ныне. Он первый схематически нанес на карту все течение Рио-Негро и Лимая до озера Науэль-Уапи у 41° ю.ш. (более 1 тыс. км), где была организована миссия, связанная с Чили. Составленное им «Описание Патагонии» (1774) представляет интерес для этнографов, натуралистов и географов.

После изгнания иезуитов, когда «миряне» получили право проникать в глубинные территории, к «диким», исследованием Южной Патагонии выделились братья Антонио и Франсиско Вьедма. В 1779 г. они основали в низовье Рио-Herpo поселок Кармен-де-Патагонес, на пять лет (до 1784 г.) ставший базой их дальнейших путешествий. Они обошли из залива в залив побережье Патагонии, в ноябре 1782 г. поднялись по р. Санта-Крус до верховьев и близ 50° ю.ш. открыли озеро Лаго-Архентино (1400 км²), а севернее (у 49°30' ю.ш.) другое — Вьедма (1100 км²), соединенное с первым протокой. Повернув оттуда на восток, братья добрались до южного притока р. Рио-Чико и 23 ноября вышли к побережью Атлантического океана. Представленный ими в 1787 г. «Общий отчет о провинции Санта-Крус», как и ряд других отчетов, был извлечен из архивов и на братьев Вьедма обратили внимание. В 1837 г. в Буэнос-Айресе увидела свет книга Антонио Вьедмы «Дневник путешествия по берегам Патагонии».

После путешествий Фолкнера и братьев Вьедма к началу XIX в. только бассейн р. Чубут (Центральная Патагония) оставался сплошным «белым пятном».