Шамаш-шум-укин до поры до времени сохранял лояльность Ашшурбанипалу, но отношения между ними продолжали портиться. Ассирийские чиновники открыто не подчинялись приказам Шамаш-шум-укина. Сохранилось даже письмо, в котором Шамаш-шум-укин, обращаясь к брату, пишет, что порой вынужден отменять свои приказы. Его недовольство кипело и готово уже было вылиться в открытую форму.

Ашшурбанипал узнал об этом заранее, через секретные донесения, и прислал в Вавилон письмо, в котором предостерегал вавилонян от выступления, но его не послушали. В 652 году Шамаш-шум-укин обрушился на ассирийский гарнизон в городе Куфа. Вместе с Вавилоном восстали Сиппар, Борсиппа и Ниппур.

Но восставшим не удалось наладить согласованные действия, хотя поначалу Шамаш-шум-укин добился определенных успехов и очистил от ассирийцев практически всю Северную Месопотамию. Вскоре последовала расплата. Ассирийцы действовали стремительно и разбили врагов по частям. В 650 году на помощь Вавилону пришли арабы, но и это его не спасло. Город был блокирован, в нем начался страшный голод, жители, чтобы выжить, занимались людоедством. Постепенно ассирийцы подавили все очаги сопротивления в Месопотамии. В 648 году изнуренный осадой Вавилон сдался. Шамаш-шум-укин покончил жизнь самоубийством в огне пожара, охватившего его дворец. Ашшурбанипал в течение года самолично занимал вавилонский трон, но затем назначил наместника, известного под именем Кандалану.