После кончины Салманасара к власти в Ассирии приходит Саргон II, позиционировавший себя как сын Тиглатпаласара. Сложно сказать, был ли он родственником царя; вероятно, все же новый владыка состоял в некоем родстве с правящей династией. Во многом обязанный своим восхождением на трон жрецам, он вернул храмам их привилегии и таким образом устранил внутриполитический конфликт. Однако теперь приходилось искать другие источники для пополнения государственной казны, и Саргон II обратился к соседям Ассирии. Практически все свое правление он провел в войнах и добился в завоеваниях впечатляющих успехов.

Впрочем, начало было не слишком удачным. В том же 721 году, когда Саргон воцарился в Ассирии, на вавилонский престол, заручившись поддержкой Элама, воссел уже известный нам Мардук-апла-иддин. Полный решимости покарать отбившегося от рук халдея, Саргон в 720 году правым берегом Тигра отправился в Вавилонию, но у Дера был остановлен союзной Мардук-апла-иддину армией эламского царя Хумбанигаша. К сожалению, как проходило сражение и в чью пользу оно закончилось, доподлинно не известно.

В своих официальных записях Саргон II сообщает о победе, но она навряд ли сопутствовала ему в этот раз; скорее наоборот — ведь после этого ассирийцы не вторгались в вавилонские земли целый десяток лет. Элам был тогда силен. Позже, как мы увидим, Саргон разобьет южномесопотамскую коалицию, но даже после 710-709 годов Элам доставит ему немало беспокойства, и эламский царь Шутрук-Нахунте, пользуясь тем, что главные силы ассирийцев сражаются на других фронтах, будет не раз угрожать Деру, сможет вернуть утраченные владения и даже слегка разживется землицей, принадлежащей ассирийцам.

«Первый блин комом» не обескуражил Саргона, а лишь послужил стимулом к дальнейшей борьбе. Вавилонские дела решено было отложить ввиду восстания в Сирии, где образовалась очередная антиассирийская коалиция — царству Хамат удалось сговориться с Арпадом и Самарией. Для начала Саргон II вторгся в Хамат. Союзники, видимо, недооценивали силу ассирийской армии — зная о неуспехе под Дером, они считали Саргона неудачником и сочли возможным дать отпор ассирийской армии в открытом поле. Дать сражение решено было у Каркара — ведь прежде (в 853 году) это место оказалось для них счастливым. Но фортуна отвернулась от сирийцев. Одержав победу, дотоле суверенное государство Хамат Саргон II превратил в одну из ассирийских провинций, а затем взял Самарию. В плен было захвачено 27 280 человек, как сообщает нам сам царь. Пленные израильтяне были расселены в различных районах Северной Месопотамии, на границе с Мидией, а на их место переселены вавилоняне и сирийцы из Хамата.

Затем Саргон II обратил оружие против вновь восставшего Тира. Главная трудность при его осаде заключалась в том, что город был расположен на острове, а на море ассирийцы не имели сил для блокады. Чтобы исправить положение, Саргон II мобилизовал флот подвластных ему финикийских городов и собрал флотилию из 60 кораблей. Морская активность решила исход дела — несмотря на отчаянное сопротивление, Тир в 719 году пал.

Еще до своей тирской победы Саргон II решил разобраться с царем Газы и Эдома Ганноном, который воевал против Ассирии во времена Тиглатпаласара III. В 720 году Ганнон, поддерживаемый египетским контингентом, был разбит в сражении у Рапику (Рафии). Египетский генерал позорно бежал, оставив Ганнона наедине с его участью.

Тем временем в 717 году вновь восстал неспокойный Табал, и к нему присоединились царь Кархемиша Писирис и царь мушков (фригийцев) Мита (в греческой традиции — Мидас), вторгшийся в область Куэ. Ответная реакция ассирийцев была молниеносной — Кархемиш был взят и превращен в одну из ассирийских провинций, а войска Миты выдворены из Куэ. Затем был наведен порядок и в Табале — царя Хулли свергли, а вместо него на престол посадили его сына Амбариса, дав ему в жены ассирийскую принцессу. В приданое за ней дали Киликию. Однако ситуация в Табале оставалась нестабильной, Амбарис попытался заключить союз с урартами и мушками, и ассирийцы его от власти отставили, его царство превратили в провинцию. Случилось это в 712 году.