Глава 10. Смерть

Говорят, что не в деньгах счастье. Крез, царь древней Лидии, был богат как... да, как Крез, и считал себя счастливейшим из людей. И все же когда он захотел, чтобы это признал и афинский политик Солон, посетивший его страну, тот, к большому неудовольствию царя, сказал: “Называть счастливым человека при жизни — это все равно что провозглашать победителем и венчать венком атлета, еще не кончившего состязания”. Ведь никто не знает, что готовит ему судьба. И случилось так, что Крез, во исполнение пророчества Дельфийского оракула, как всегда двусмысленного, был пленен персидским царем Киром Великим, связан и возведен на костер. Однако вместо того, чтобы клясть богов за столь мучительный конец, Крез (его должны были сжечь заживо) повторял имя Солона. Озадаченный Кир спросил, что это значит, и ему рассказали о мудрых словах Солона. Кир, осознав, что и сам был игрушкой в руках судьбы, приказал потушить костер, освободил Креза (по одной из версий, сделать это помог Аполлон, пославший дождь, который залил огонь) и сделал его своим советником.

Древние греки чтили смерть. Они считали, что судьбой и жизнью людей играют незримые силы, порой вмешивающиеся в происходящее самым непосредственным образом и указывающие человеку его место. В древнегреческих драмах полно пыток, казней и загадочных предсказаний оракулов, сулящих гибель. Похоже, что фатализмом, как и буйными вакхическими ритуалами, а также легендами о всевозможных превращениях, греки были во многом обязаны природе. И теперь, когда представители западной культуры обращают внимание на сложные процессы, приводящие живые существа к неминуемой смерти, жизнь самой природы, в свою очередь, напоминает им древнегреческий театр.

Что-то от греческой трагедии, несомненно, есть в судьбе поденок, которые месяцами живут под водой в состоянии личинки, а затем превращаются во взрослых насекомых, не имеющих ни ротового аппарата, ни пищеварительного тракта. Даже те немногие из них, которым удается пережить первый день своей бурной взрослой жизни, обречены вскоре погибнуть от голода. Или вспомним тихоокеанских лососей, которые, повинуясь гормонам, преодолевают сотни миль и возвращаются в верховья родных рек, где безумная оргия их последних дней неизбежно оканчивается упадком сил и гибелью. Или пчелу-царицу, которая не стареет шестнадцать лет, пока наконец в ее теле не иссякает запас сперматозоидов, после чего ее убивают собственные дочери. Или сумчатых мышей: совокупление у них длится несколько часов, по истечении которых самцы погибают от истощения (кастрация позволяет существенно продлить их жизнь). Трагедия это или комедия, не знаю, но драматизм очевиден. Все эти животные — такие же пешки в руках судьбы, как царь Эдип. Смерть не только неизбежна — она предопределена судьбой, запрограммирована самой природой жизни.

Но из всех гротескных судеб древнегреческих героев самая, пожалуй, трагичная — и самая близкая и понятная нам постигла Тифона, ставшего любовником богини Эос, которая выпросила для него у Зевса бессмертие, но забыла попросить в придачу вечную молодость. И вот, по словам Гомера, “совсем его грозная старость настигла, и ни единого члена не мог ни поднять он, ни двинуть”* [* “Гомеровы гимны”, гимн IV (“К Афродите”), пер. В. Вересаева. — Прим. пер.]. В стихотворении Теннисона он с завистью говорит о “счастливых, наделенных даром смерти” и о гробах “более счастливых”** [** А. Теннисон, “Тифон” (пер. А. Сергеева). — Прим. пер.].

Есть большая разница между двумя формами смерти: неизбежной скорой смертью, на которую запрограммированы некоторые животные, и долгим увяданием старости, обычным только среди людей, не подчиненным строгой программе, напоминающим страшный бесконечный конец Тифона. Именно такую судьбу мы навлекаем на себя сегодня, когда развитие медицины все больше продлевает нам жизнь, не продлевая здоровье. Из каждого года жизни, дарованного богами современной медицины, лишь несколько месяцев мы проводим в добром здравии, остальное же приходится на неотвратимый упадок. В конце концов мы, как и Тифон, начинаем завидовать мертвым. Смерть может показаться жестокой шуткой мироздания, но старение и вовсе безжалостно.

При этом, казалось бы, нет никаких причин, почему на закате наших дней мы должны разделять судьбу Тифона. Хотя упрямые законы физики и делают вечную молодость невозможной, как и вечный двигатель, эволюции свойственна удивительная гибкость, и нетрудно убедиться в том, что продолжительная жизнь обычно означает также продолжительную молодость и не вызывает тифоновых мук. Известно множество животных, жизнь которых была продлена безболезненно, то есть без появления возрастных болезней, вдвое, втрое и даже вчетверо против исходной ее продолжительности, в зависимости от обстоятельств. Один из самых ярких примеров — американский голец, которого вселили в небогатое пищей озеро в горах Сьерра-Невада в Калифорнии. Средняя продолжительность жизни этих рыб в озере увеличилась вчетверо, с шести до двадцати четырех с лишним лет, и единственной очевидной “ценой” долголетия стала задержка полового созревания. Сходные данные были получены и в отношении ряда млекопитающих, таких как опоссумы. У опоссумов, несколько тысяч лет живущих на островах, где им не угрожают хищники, продолжительность жизни оказывается почти вдвое больше, чем в континентальных популяциях, а скорость старения — вдвое ниже. Максимальная продолжительность жизни людей за последние несколько миллионов лет тоже удвоилась, и никаких очевидных неприятностей это не повлекло. С эволюционной точки зрения история Тифона должна быть мифом.

Человечество все же пыталось найти рецепт вечной жизни не одну тысячу лет — и нисколько в этом не преуспело. Хотя достижения гигиены и медицины увеличили среднюю продолжительность нашей жизни, максимальная ее продолжительность, составляющая около ста двадцати лет, несмотря на все усилия, осталась неизменной. Еще на заре письменной истории Гильгамеш, царь Урука, искал средство, дающее вечную жизнь, в виде легендарного растения, но его поиски не увенчались успехом. Мифическое средство так и осталось мифическим. С тех пор история повторялась неоднократно. Эликсир жизни, Святой Грааль, порошок из рога единорога, философский камень, йогурт, мелатонин — все эти средства считались продлевающими жизнь, но ни одно из них в действительности ее не продлило. История поисков лекарства от старости богата сюжетами об откровенных шарлатанах, работавших плечом к плечу с настоящими учеными. Знаменитый французский биолог Шарль Броун-Секар вводил себе экстракт из семенников собак и морских свинок и в 1889 году на заседании парижского Биологического общества доложил, что это повысило его физические и интеллектуальные силы, и даже с гордостью продемонстрировал ошеломленной аудитории струю своей мочи. К концу того года уже около двенадцати тысяч врачей прописывали пациентам изобретенный им препарат. Вскоре хирурги всего мира стали практиковать имплантацию пациентам кусочков семенников козлов, обезьян и даже недавно казненных преступников. Джон Бринкли, едва ли не самый известный из американских шарлатанов, сделал огромное состояние на трансплантации “козлиных желез”, хотя умер он в нищете, разоренный бесчисленными судебными исками неблагодарных пациентов. Не факт, что нам удалось добавить хоть один день к отпущенному нам сроку, несмотря на всю нашу изобретательность.

Итак, налицо странное несоответствие между гибкостью эволюции (той легкостью, с которой она, похоже, умеет менять продолжительность жизни) и какой-то непреодолимой преградой, на которую и по сей день наталкиваются все наши усилия. Как эволюции удается так легко менять продолжительность жизни? Тысячелетия бесплодных поисков средства продления жизни наглядно убеждают нас в том, что пока мы не разберемся в глубинных причинах смерти, мы не сдвинемся с мертвой точки. На первый взгляд смерть кажется парадоксальным изобретением эволюции: естественный отбор обычно работает на уровне отдельных организмов, и не так уж просто понять, например, какую выгоду мне может принести собственная смерть или какую выгоду получают тихоокеанские лососи от своего саморазрушения либо самцы паука черная вдова от того, что их поедают самки. Но при этом вполне очевидно, что смерть — отнюдь не случайное явление и эволюция действительно изобрела ее на заре самой жизни ради выгоды, которую она приносит организмам (точнее, их эгоистичным генам - если использовать незабвенное выражение Ричарда Докинза). Если мы хотим, чтобы наш конец был не так печален, как тот, что судьба уготовила Тифону, нам стоит вернуться к самому началу.

Представьте, что вы перенеслись на машине времени в прошлое на три миллиарда лет и оказались на прибрежном мелководье. Первое, что вы заметите, — что небо, подернутое дымкой, окрашено не в голубой, а в тускло-красный цвет, немного напоминающий Марс. Воздух теплый, хотя солнце из-за дымки видно неотчетливо. На суше глазу не на чем остановиться. Повсюду лишь голые камни, там и тут покрытые влажными бесцветными пятнами бактерий, изо всех сил держащимися за этот сухопутный форпост на краю их владений. Ни травы, ни какой-либо другой растительности нет. Но на мелководье стоят, как на параде, десятки странных каменных куполов зеленоватого цвета. Это явно плоды трудов живых организмов. Самые высокие из них достигают примерно метра в высоту. Немногочисленные подобные структуры и сегодня можно найти в самых удаленных и недоступных лагунах Земли: это строматолиты. Больше в воде не заметно следов жизни. Нет ни рыбы, ни водорослей, ни суетливых крабов, ни актиний с колышущимися щупальцами. Попробуйте снять кислородную маску — и быстро поймете, почему: в таком воздухе вы задохнулись бы за несколько минут. Кислорода в нем почти нет даже возле самых строматолитов. И все же построившие их сине-зеленые бактерии (цианобактерии) уже начинают понемногу подмешивать в атмосферу этот ядовитый газ. Пройдет миллиард лет, и их выбросы наконец окрасят Землю яркими зелеными и синими цветами. И только тогда будет легко узнать наш общий дом.

Если бы мы, глядя на эту древнюю Землю из космоса, смогли что-нибудь разглядеть сквозь тусклый красный смог, мы отметили бы лишь одну черту, более или менее напоминающую современную нам планету: “цветение” воды. Его вызывают цианобактерии (родственницы тех, что создают строматолиты), свободно плавающие в море, образуя обширные скопления. Из космоса эти скопления выглядели бы примерно так же, как те, что порой возникают сегодня, а если бы мы посмотрели на эти древние цианобактерии под микроскопом, то оказалось бы, что они почти неотличимы от современных, таких как Trichodesmium. Периоды “цветения” продолжались несколько недель, в течение которых бурное размножение цианобактерий поддерживали минеральные вещества, выносимые в море реками или поднимаемые из глубин восходящими течениями. После “цветения” скопления бактерий за одну ночь рассеивались в воде, которая вновь окрашивалась в тусклый красный цвет, отражая безжизненное небо. Обширные участки “цветущей” воды в современных океанах тоже могут исчезать за одну ночь.

Нам лишь недавно удалось разобраться в том, что при этом происходит. Эти полчища бактерий не просто умирают: они совершают самоубийство. В клетке каждой цианобактерии содержится аппарат для такого суицида — древняя система ферментов, на удивление похожих на ферменты наших собственных клеток, осуществляющие демонтаж клетки изнутри. Мысль, что бактерии могут самоликвидироваться, оказалась настолько неожиданной, что исследователи неоднократно пренебрегали фактами, свидетельствующими в ее пользу, но теперь это уже доказано окончательно. Бактерии действительно могут погибать “преднамеренно”, и генетические данные, полученные Полом Фалковски и Кеем Бидлом из Рутгерского университета (штат Нью-Джерси), указывают на то, что этому явлению уже три миллиарда лет. Но почему это происходит?

Потому что умирать выгодно. “Цветение” воды вызывают бесчисленные триллионы генетически сходных или даже идентичных клеток. Но и генетически идентичные клетки не всегда одинаковы. В состав нашего тела входят клетки нескольких сотен различных типов, и все они генетически идентичны. Клетки развиваются по-разному, то есть дифференцируются, в ответ на тонкие различия между химическими сигналами, получаемыми из окружающей среды, которая в случае нашего организма представлена окружающими клетками. В случае же бактериального “цветения” воды окружающая среда включает не только другие клетки, иные из которых могут выделять сигнальные вещества или даже токсины, но и еще ряд факторов, таких как уровень освещенности, доступность питательных веществ или вирусные инфекции. Так что даже если бактерии генетически идентичны, их среда оказывает на них давление самыми разными способами, проявляя бесконечную изобретательность. А именно это и составляет основу дифференциации.

Около трех миллиардов лет назад бактерии начали демонстрировать первые признаки дифференциации: генетически идентичные клетки стали принимать разный облик, и им была уготована разная судьба. Одни становились твердыми, высокоустойчивыми спорами, другие образовывали тонкие липкие пленки (биопленки), нарастающие на покрытых водой поверхностях, например подводных камнях, третьи жили сами по себе, вдали от своего племени, а четвертые просто умирали.

Вообще-то правильнее будет сказать: они не просто умирали: они умирали с трудом. Точно неизвестно, как в ходе эволюции возник сложный аппарат клеточной смерти. Самый правдоподобный ответ гласит, что это произошло в результате взаимодействия с бактериофагами — вирусами, заражающими бактерии. Вирусные частицы в современных океанах встречаются в огромных количествах: их концентрация составляет сотни миллионов на миллилитр морской воды, что по крайней мере на два порядка больше, чем концентрации бактерий, и в древности дела почти наверняка обстояли примерно также. Непрекращающаяся война бактерий с бактериофагами — одна из важнейших и незаслуженно малоизвестных сил эволюции.

Вполне вероятно, что запрограммированная смерть возникла как один из древнейших способов ведения этой войны.

Простой пример: модули токсин/антитоксин, используемые многими фагами. Среди небольшого количества генов этих фагов есть ген определенного токсина, способного убивать бактерии-хозяев, а также ген антитоксина, защищающий бактерию от данного токсина. Подлость в том, что молекулы токсина долговечны, а противоядие к нему живет недолго. В клетках зараженных бактерий обычно синтезируется и токсин, и антитоксин, что позволяет этим клеткам выжить, в то время как незараженные бактерии, или зараженные бактерии, пытающиеся сбросить с себя вирусные оковы, отравляются и погибают. Самый простой способ, позволяющий бедным бактериям разорвать этот порочный круг, состоит в том, чтобы украсть у вируса ген антитоксина и встроить его в собственный геном, защитив от токсина и незараженные клетки. Нередко именно это и происходит. Впрочем, вирусы, эволюционируя, разрабатывают все более сложные токсины и антитоксины, так что война продолжается, и используемое оружие постепенно становится все изощреннее. Не исключено, что именно так возникли ферменты каспазы — возможно, как раз у цианобактерий¹. Эти специализированные “белки смерти” могут кромсать содержимое клетки. Один такой фермент активирует другой, который, в свою очередь, активирует третий, и так далее, так что в итоге на клетку обрушивается целая армия палачей². Существенно, что у каждой каспазы есть свой собственный ингибитор — “противоядие”, способное останавливать работу фермента. Очень может быть, что вся эта сложная система токсинов и антитоксинов, включающая много уровней нападения и защиты, сформировалась в ходе затяжной эволюционной войны между бактериофагами и бактериями.

Хотя у самых истоков смерти, по-видимому, лежит борьба бактерий с вирусами, способность к самоубийству, несомненно, выгодна бактериям и в отсутствие инфекции. Принципы все те же. Любой внешний фактор, угрожающий истребить все бактерии, вызывающие “цветение”, например сильное ультрафиолетовое излучение или недостаток питательных веществ, может запускать у таких бактерий программу гибели клеток. Самые сильные клетки переживают опасный период, превращаясь в выносливые споры — семена следующего “цветения”, в то время как их хилые, даже генетически идентичные сестры реагируют на ту же угрозу включением аппарата смерти. Считать их массовую гибель убийством или самоубийством — дело вкуса. Так или иначе, избавление от ослабленных клеток позволяет в долгосрочной перспективе сохранить больше копий генома бактерий. Этот прямой выбор между жизнью и смертью в зависимости от биографии генетически идентичных клеток представляет собой простейшую форму клеточной дифференциации.

Та же логика даже в большей степени применима и к многоклеточным организмам. Клетки в каждом таком организме всегда генетически идентичны, и их судьбы связаны между собой гораздо теснее, чем в простой колонии или в скоплении бактерий, вызывающих “цветение” воды. Но даже в простой шарообразной колонии дифференциация почти неизбежна: наружные и внутренние слои шарика будут различаться по степени доступности питательных веществ, кислорода, углекислого газа и солнечных лучей, а также по степени угрозы со стороны хищников и паразитов. В итоге клетки многоклеточного организма никак не могут быть разными, даже если очень захотят. Самые простые их адаптации будут быстро окупаться. Например, клетки водорослей на некоторых этапах развития обладают подвижными жгутиками, с помощью которых они передвигаются. Шарообразной колонии выгодно иметь такие клетки в наружном слое, поскольку совместная работа их жгутиков позволяет передвигаться всей колонии, в то время как споры (другую стадию развития генетически идентичных клеток) выгоднее беречь внутри. Подобное простое разделение труда должно было дать первым примитивным колониям существенные преимущества перед одиночными клетками. Эти преимущества, связанные с многочисленностью и специализацией клеток, сопоставимы с преимуществами первых человеческих обществ, перешедших к сельскому хозяйству, впервые позволившему людям добывать достаточно пищи для поддержания высокой численности популяций и специализироваться на выполнении разных функций: воевать, обрабатывать землю и разводить скот, добывать и обрабатывать металлы, издавать законы. Неудивительно, что сельскохозяйственные общества быстро вытеснили небольшие племена охотников и собирателей, в которых подобная специализация едва ли была возможна.

Даже в самых простых колониях уже наблюдается фундаментальная разница между двумя типами клеток: соматическими (клетками “сомы”, то есть тела) и клетками зародышевой линии. На эту разницу впервые обратил внимание немецкий эволюционист Август Вейсман (мы познакомились с ним в главе 5) — возможно, самый влиятельный и проницательный дарвинист XIX века после самого Дарвина. Вейсман утверждал, что лишь зародышевая линия, по которой гены передаются из поколения в поколение, потенциально бессмертна, а соматические клетки, которые служат помощниками клеткам зародышевой линии, постоянно расходуются. Эту идею на полвека дискредитировал французский нобелевский лауреат Алексис Каррель, который впоследствии дискредитировал и сам себя — фабрикацией данных. Вейсман же оказался совершенно прав. Открытой им разницей между двумя фундаментальными типами клеток в конечном счете и объясняется смерть всех многоклеточных организмов. Специализация клеток по самой своей природе означает, что лишь некоторые клетки каждого организма могут быть клетками зародышевой линии. Остальные должны играть вспомогательную роль, и единственной выгодой, которую они от этого получат, будет косвенная выгода, связанная с передачей их общих с клетками зародышевой линии генов следующим поколениям. Стоило соматическим клеткам принять свою вспомогательную роль, как их жизнь и смерть были тоже подчинены нуждам клеток зародышевой линии.

Границу между колонией и настоящим многоклеточным организмом лучше всего проводить по степени преданности их клеток делу дифференциации. Некоторые водоросли, как вольвокс, пользуются выгодами совместного существования, но способны и уклоняться от него и жить в форме отдельных клеток. Сохранение самой возможности такой независимости неизбежно ограничивает достижимую степень специализации клеток. Ясно, что столь специализированные клетки, как нейроны, не смогли бы выжить самостоятельно. Настоящие многоклеточные формы жизни доступны только тем клеткам, которым свойственна “готовность” полностью подчинить свою судьбу общим интересам. За их преданностью этим интересам необходимо строго следить, карая смертью за любые попытки вновь обрести независимость. Иначе нельзя. Чтобы убедиться в том, что клеткам многоклеточного организма нельзя позволить поступать по-своему, достаточно вспомнить, к каким бедствиям и сегодня приводит рак — и это после миллиарда лет многоклеточной жизни. Только смерть делает многоклеточную жизнь возможной. Кроме того, разумеется, без смерти не было бы и самой эволюции, ведь без дифференциального выживания не может быть и естественного отбора.

Введение в отношении клеток “смертной казни” за непослушание у первых многоклеточных организмов едва ли потребовало большого эволюционного скачка. Вспомним главу 4: сложные (эукариотические) клетки возникли путем слияния клеток двух типов — клетки-хозяина и поселившихся в ней бактерий, от которых произошли митохондрии — крошечные “электростанции”, вырабатывающие энергию. Свободноживущие предки митохондрий относились к группе бактерий, которые, как и цианобактерии, обладали ферментами каспазами, позволяющими кромсать содержимое клетки. Откуда они взяли их — другой вопрос (возможно, гены этих ферментов были получены ими в результате горизонтального переноса от цианобактерий, или наоборот, цианобактерии получили их от предков митохондрий, или же обе группы унаследовали их от общего предка). Главное то, что митохондрии передали древнейшим эукариотическим клеткам уже собранный и готовый к работе аппарат смерти.

Интересно, могли ли эукариоты столь же успешно развиться в настоящих многоклеточных существ, если бы не унаследовали от бактерий гены каспаз? Так или иначе, когда они обзавелись каспазами, их было уже не остановить. Настоящая многоклеточность возникала у эукариот независимо не меньше пяти раз: у предков красных водорослей, зеленых водорослей, растений, животных и грибов³. Между организмами этих разных форм жизни мало общего, но все они строго следят за своими клетками, карая их смертью за непослушание, и используют для этого весьма сходные наборы ферментов каспаз. Примечательно, что почти во всех случаях в роли главных посредников при вынесении смертного приговора и приведении его в исполнение по-прежнему выступают митохондрии. Они служат многоклеточным организмам своеобразными координационными центрами, собирающими противоречивые сигналы, устраняющими информационный шум и при необходимости включающими аппарат смерти. Итак, хотя клеточная смерть по-прежнему необходима всем без исключения формам многоклеточной жизни, она не потребовала от них особых эволюционных новшеств. Вся необходимая аппаратура была предоставлена митохондриями еще первым эукариотическим клеткам и с тех пор почти не изменилась, лишь была несколько усовершенствована.

Впрочем, между смертью отдельных клеток и целых организмов огромная разница. Клеточная смерть играет в старении и смерти многоклеточных организмов важную роль, но нет закона, который требовал бы смерти всех без исключения клеток в организме или не позволял бы замещать их другими, от которых по мере надобности можно было бы избавляться. Некоторые животные, такие как пресноводное кишечнополостное гидра, по сути, бессмертны: их клетки умирают и заменяются новыми, но сам организм не демонстрирует никаких признаков старения. Между клеточной жизнью и клеточной смертью существует долговременное равновесие. Многоклеточный организм — как река: нельзя дважды войти в одну и ту же реку, потому что вода постоянно течет, но очертания реки, ее размеры и форма остаются неизменными. Для любого человека, если только он не древнегреческий философ, это все та же река. Нечто подобное происходит и с организмом, клетки которого сменяются новыми, как вода, но их совокупность остается неизменной. Я — это я, даже если мои клетки постоянно сменяются.

Никак иначе, наверное, и быть не могло. Если равновесие между клеточной жизнью и клеточной смертью нарушится, организм будет не стабильнее реки во время половодья или засухи. Стоит немного подправить “настройки” клеточной смерти, сделав ее чуть-чуть менее вероятной, и результатом окажутся неудержимо разрастающиеся раковые опухоли. Но стоит сделать клеточную смерть слишком вероятной, и результатом окажется увядание организма. Рак и дегенерация — две стороны одной медали, на ребре которой приходится балансировать многоклеточному организму. Но простенькая гидра может сохранять равновесие неограниченно долго, да и людям иногда удается десятки лет поддерживать один и тот же вес и телосложение, хотя счет клеток, ежедневно заменяемых в нашем организме, идет на миллиарды. Только в старости баланс нарушается, и тогда, что интересно, мы начинаем страдать и от рака, и от дегенеративных заболеваний. Так почему же организмы стареют и умирают?

Самый известный ответ, предложенный еще в 8о-х годах XIX века Вейсманом, оказался ошибочен: это вскоре признал и сам Вейсман. Он предположил, что старение и смерть освобождают популяции от “износившихся” от времени организмов, заменяя их бодрыми новенькими моделями, укомплектованными новыми наборами генов, перемешанных путем секса. Вейсман приписал смерти своего рода благородство и последовательное служение великому делу, хотя и несравнимому с божественным замыслом. Предполагается, что смерть отдельного организма выгодна виду, точно так же как организму выгодна смерть отдельных клеток. Но критики этой гипотезы указали на логическую ошибку: старые организмы “изнашиваются”, только если они стареют, а значит, объяснение Вейсмана основывается на предпосылке, постулировавшей именно то, что он пытается объяснить. Вопрос, почему организмы со временем вообще “изнашиваются”, независимо от того, выгодна ли их смерть популяциям, оставался без ответа. Что, например, мешает появлению “мошенников”, избегающих смерти подобно раковым клеткам и оставляющих все больше и больше потомства, наделенного соответствующими эгоистичными генами? Что мешает распространению рака на уровне популяций?

Первый дарвинистский ответ был дан в 1953 году Питером Б. Медаваром в его известной лекции по случаю вступления в должность профессора Университетского колледжа Лондона. Медавар исходил из того, что смерть любого организма статистически вероятна вне зависимости от того, стареет он или нет: под колесами автобуса, от упавшего кирпича, в когтях тигра, от смертельной болезни и так далее. Даже если вы бессмертны, маловероятно, что вы будете жить вечно. Поэтому организмы, сумевшие аккумулировать свои репродуктивные ресурсы на раннем периоде жизни, получают больше шансов оставить много потомства, чем организмы, рассчитывающие на более размеренный график размножения и производящие потомство, например, раз в пятьсот лет, но случайно лишающиеся головы, прожив всего четыреста пятьдесят. Если активнее заниматься сексом в более раннем возрасте, это увеличивает вероятность оставить больше потомства, чем оставят неторопливые родичи, причем это потомство, в свою очередь, унаследует гены “раннего секса”. Вот тут-то и возникает проблема.

Согласно Медавару, каждому виду свойственна собственная среднестатистическая продолжительность жизни, зависящая от размеров организма, интенсивности обмена веществ, естественных врагов, особенностей строения (например крыльев) и так далее. Если среднестатистическая продолжительность жизни составляет, скажем, двадцать лет, то организмы, завершающие репродуктивный цикл в этот срок, как правило, будут оставлять больше потомства, чем не завершающие его. Гены, снижающие риск гибели животного прежде рождения потомства, получат преимущество перед другими генами. Медавар пришел к выводу, что в результате в геноме должны накапливаться гены, которые вызывают, например, развитие сердечных заболеваний после среднестатистического времени смерти. Например, у людей естественный отбор не может устранить ген, вызывающий болезнь Альцгеймера в возрасте ста пятидесяти лет, поскольку никто все равно не доживает до этого возраста. В былые же времена гены, вызывающие болезнь Альцгеймера в возрасте семидесяти лет, тоже были неподвластны отбору, потому что этот библейский рубеж (“Дней наших семьдесят лет”) мало кому удавалось преодолеть. Итак, по Медавару, старость — это упадок, вызываемый сотнями, если не тысячами генов, вредное воздействие которых проявляется уже после того возраста, к которому мы должны быть мертвы. Эти гены неподвластны естественному отбору и фактически для него мертвы. От тифоновых мук страдают лишь люди, потому что только они искусственно продлевают жизнь, нейтрализуя многие статистические причины смерти, например нападение хищников и целый ряд смертельных инфекционных заболеваний. Мы разрыли целое кладбище генов, и они будут нас преследовать, пока не загонят в могилу нас самих.

Уточнением концепции Медавара самостоятельно занимался великий американский эволюционист Джордж Уильямс. Он предположил, что в старении участвует механизм, названный одним из самых ужасных научных терминов из всех, когда-либо придуманных: антагонистическая плейотропия. У меня это словосочетание вызывает ассоциации с разбушевавшимся ненасытным морским динозавром. На самом же деле он относится к генам, имеющим различные эффекты: некоторые полезны, другие вредны. Классический и совершенно жуткий пример — хорея Хантингтона, неизлечимое дегенеративное заболевание нервной системы, начинающееся в среднем возрасте со слабых судорог и расстройства координации движений и рано или поздно лишающее человека способности ходить, говорить и даже думать. Эту страшную болезнь вызывает дефект одного-единственного гена, проявляющийся спустя многие годы после достижения половой зрелости. Некоторые предварительные данные указывают на то, что люди, у которых впоследствии развивается хорея Хантингтона, до появления ее симптомов имеют в среднем больший успех у противоположного пола, чем здоровые люди, хотя причины этого эффекта остаются неизвестны, а его величина ничтожно мала. Так или иначе, любой ген, который хоть немного повышает вероятность успешного размножения, поддерживается отбором и сохраняется в геноме, даже если в дальнейшем он вызывает чудовищную дегенерацию.

Трудно сказать, сколько точно генов связано с болезнями, развивающимися на поздних этапах жизни, но сама идея достаточно проста и привлекательна тем, что она многое объясняет. Легко представить, например, ген, вызывающий накопление в организме железа. Это может быть полезно на ранних этапах жизни человека, так как помогает синтезировать содержащий железо пигмент гемоглобин, однако вредно на более поздних этапах, когда избыток железа может привести к сердечной недостаточности. Нет ни одной эволюционной концепции, которая была бы более созвучна установкам современной медицины. Часто приходится слышать, будто есть гены всего на свете: от гомосексуальности до болезни Альцгеймера. Это, конечно, лишь фигура речи, помогающая газетам привлекать читателей, однако она отражает более глубокую тенденцию. Представление о том, что за определенными заболеваниями стоят специфические варианты генов, лежит в основе всевозможных медицинских исследований. Приведу лишь один широко известный пример. У гена АроЕ есть три распространенных варианта: АроЕ2, АроЕ3 и АроЕ4. Вариант АроЕ4 имеется примерно у 20 % населения Западной Европы, и те из нас, у кого он есть, если им об этом известно, наверняка хотели бы, чтобы его не было, потому что он связан со статистически более вероятным развитием болезни Альцгеймера, а также сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. Если же у вас есть две копии варианта АроЕ4, вам определенно не стоит переедать и стоит чаще посещать спортзал, чтобы компенсировать генетическую предрасположенность к соответствующим заболеваниям⁴.

Чем вариант АроЕ4 при этом “хорош”, неизвестно, но из его широкого распространения следует, что он может быть хорош чем-либо, что проявляется на ранних этапах жизни, возмещая неприятности, начинающиеся позже. Но это всего лишь один из сотен, если не тысяч, примеров. Исследователи отыскивают такие варианты генов и пытаются научиться компенсировать их пагубные эффекты посредством новых (обычно дорогих) препаратов, оказывающих прицельное действие. Большинство возрастных болезней (к хорее Хантингтона это не относится) развиваются из-за сложного сочетания генетических факторов и факторов среды. В развитие большинства патологий вносят свой вклад многие гены. Например, в случае сердечно-сосудистых заболеваний варианты ряда генов обусловливают предрасположенность к высокому кровяному давлению, повышенной свертываемости крови, ожирению, большим концентрациям холестерина в крови или просто лени. Если предрасположенность к высокому кровяному давлению сочетается с рационом, включающим много соли и жиров, увлечением пивом и табаком, предпочтением телевизора занятиям спортом, даже без помощи сотрудников страховой компании легко догадаться, что это сопряжено с повышенным риском. Однако в целом оценка риска развития заболеваний — дело неблагодарное, а нынешний этап развития наших представлений о генетической предрасположенности нельзя не признать еще очень ранним. При этом даже суммарный вклад генов в развитие возрастных заболеваний обычно меньше 50 %. Почти всегда самый главный фактор риска — просто возраст. Незавидная судьба заболеть раком или перенести инсульт до тридцати или сорока выпадает немногим.

Итак, представления современной медицины о возрастных заболеваниях в целом неплохо согласуются с эволюционной концепцией Медавара генов позднего действия. В нашу предрасположенность к таким заболеваниям вносят свой вклад многие сотни генов, и каждому из нас свойствен собственный спектр риска, наше личное кладбище генов, эффекты которых могут быть усилены или ослаблены нашим образом жизни — или другими генами. Но с этой картиной старения связаны две серьезные проблемы.

Речь идет о болезнях, представляющих собой лишь симптомы старения, а не о первопричине самого старения. Гены, о которых мы говорим, связаны с определенными заболеваниями, но, судя по всему, мало какие из них вызывают само старение. Человек может дожить до ста двадцати лет, не страдая вообще никакими болезнями, но он все равно состарится и умрет. У большинства же с возрастом проявляются негативные эффекты мутантных генов, ничуть не мешающих нам, пока мы молоды. В медицине есть тенденция рассматривать возрастные болезни как патологии (а значит, нечто потенциально излечимое), но при этом саму старость считать состоянием, а не болезнью, а значит, чем-то по своей природе неизлечимым. Стремление не объявлять всех пожилых людей больными понятно, но выходит, что мы пренебрегаем связью между возрастными болезнями и старением. Тем не менее, эта точка зрения наглядно демонстрирует существенный недостаток концепции Медавара. Он объяснил роль генов в развитии заболеваний, сопутствующих старению, но не объяснил, в чем первопричина старения.

Принципиальная разница между тем и другим открылась после 1988 года, когда Дэвид Фридман и Том Джонсон из Калифорнийского университета в Ирвайне сообщили о своем поразительном открытии — первой известной мутации, продлевающей жизнь у одного из видов червей нематод. Мутации в гене age-1 увеличивали максимальную продолжительность жизни червей этого вида с 22 до 46 дней. В дальнейшем ученым удалось обнаружить десятки подобных мутаций, как у нематод, так и у представителей других форм жизни, от дрожжей до плодовых мушек и мышей. В течение нескольких лет эта область исследований чем-то напоминала физику элементарных частиц в период ее расцвета, пришедшийся на 70-е годы, и за это время ученым удалось собрать сведения о продлевающих жизнь мутациях у целого зоопарка. Постепенно начала вырисовываться следующая закономерность. Почти все подобные мутации, обнаруженные и у дрожжей, и у мушек, и у мышей, происходили в генах, кодирующих белки одного и того же биохимического пути. Иными словами, существует исключительно консервативный в эволюционном плане механизм, управляющий продолжительностью жизни и грибов, и млекопитающих. Мутации в генах данного пути не только увеличивают продолжительность жизни, но и отсрочивают и даже предотвращают развитие возрастных заболеваний. Удвоенная продолжительность жизни здесь означает более чем удвоенную длительность здорового периода, что совсем не похоже на случай бедного Тифона.

Выявленная при этом связь между болезнями и продолжительностью жизни никого не удивила. В конце концов, почти все млекопитающие страдают от набора сходных возрастных заболеваний, в том числе диабета, инсультов, болезней сердца, слепоты, старческого слабоумия и так далее. Однако крысы, например, заболевают раком в возрасте около трех лет, что соответствует их старости, в то время как люди начинают страдать от тех же заболеваний только к шестидесяти или семидесяти годам. Ясно, что даже “генетические” возрастные заболевания связаны скорее со старостью, чем с хронологическим возрастом. Удивительным в открытии мутаций, влияющих на продолжительность жизни, было то, сколь гибкой оказалась эта система. Одна-единственная мутация в одном-единственном гене может вдвое увеличивать продолжительность жизни и одновременно “замораживать” развитие возрастных болезней.

Значение этих открытий для нас невозможно переоценить. Существует принципиальная возможность отсрочить и даже предотвратить развитие всех болезней, связанных со старостью (от рака и сердечно-сосудистых заболеваний до болезни Альцгеймера), путем простых изменений в одном-единственном биохимическом пути. Это поистине поразительный ВЫВОД: “излечить” старение и все возрастные заболевания с помощью панацеи должно оказаться проще, чем излечить хоть одно такое заболевание, например болезнь Альцгеймера, у людей, достигших “состояния” старости. Это еще одна причина, по которой я считаю объяснение Медавара ошибочным. Мы вовсе не обречены на старение, мучимые “кладбищем” наших генов. Мы даже можем обойти это кладбище стороной, если избавимся от самого старения. Возрастные болезни связаны с биологическим, а не с хронологическим возрастом. “Излечив” старение, мы излечим и болезни старости — все разом. И главный вывод из всех генетических исследований, проведенных в этой области, таков: старение “излечимо”.

Существование биохимического пути, управляющего продолжительностью жизни, ставит перед нами несколько вопросов, касающихся эволюции. Первый напрашивающийся вывод (ошибочный) состоит в том, что продолжительность жизни “прописана” непосредственно в генах: что старение и смерть запрограммированы, предположительно ради выгоды всего вида в целом, как считал Вейсман. Но если одна-единственная мутация может увеличить продолжительность жизни вдвое, то почему мы не встречаем повсюду “мошенников” — животных, уклоняющихся от участия в выгодной для вида схеме ради собственной выгоды? Ответ прост. Раз животные не “мошенничают”, значит, “мошенничество” должно наказываться, причем достаточно сурово, чтобы наказание перевешивало преимущества долгой жизни. А если это так, то мы, возможно, предпочтем остаться с нашими возрастными болезнями.

Дело в том, что увеличение продолжительности жизни связано с одним серьезным затруднением: с сексом. Если мы хотим продлить жизнь и избежать возрастных болезней, нам стоит прочитать то, что напечатано мелким шрифтом в нашем контракте со смертью. Вот что интересно: мутации во всех генах, управляющих продолжительностью жизни (так называемых геронтогенах), продлевают жизнь, а не укорачивают ее. Настройки, установленные по умолчанию, всегда предполагают более короткую жизнь. Причины этого становятся понятны, если принять во внимание природу биохимического пути, контролируемого геронтогенами. Этот путь связан прежде всего не со старением, а с половым созреванием. На достижение животным половой зрелости требуется масса ресурсов и энергии, и если их не хватает, развитие лучше задержать, пока их удастся накопить. А это означает, что уровень доступных ресурсов необходимо отслеживать и переводить сведения о нем на биохимический язык, понятный клеткам, например, сообщая им: “Еды много. Самое время подумать о размножении. Готовьтесь к сексу!”

В качестве биохимического сигнала, указывающего на обилие ресурсов, выступает гормон инсулин, а также большой набор подобных ему гормонов, действующих в большем масштабе времени (недели или месяцы), в особенности инсулиноподобный фактор роста. Названия этих гормонов для нас здесь не важны: у одних только червей нематод имеется тридцать девять инсулиноподобных гормонов. Важно вот что: когда пищи много, эти гормоны начинают действовать, вызывая целый ряд изменений, связанных с развитием, и готовя организм к сексу. Если же пищи не хватает, соответствующие биохимические пути молчат и половое созревание задерживается. Но молчание этих путей не означает, что не происходит ничего. Напротив, отсутствие сигнала регистрируется другими датчиками, которые, по сути, перекрывают течение жизни. Они велят организму ждать до лучших времен и лишь тогда попытаться заняться сексом. В ожидании организм старается подольше уцелеть.

Идею о необходимости выбора между сексом и долгожительством впервые подробно изложил британский геронтолог Том Кирквуд еще в середине 70-х годов XX века, задолго до открытия геронтогенов. Кирквуд обосновал этот выбор необходимостью экономить энергию: энергетические возможности организма не безграничны, и за все приходится платить. Чем больше энергии уходит на секс, тем меньше ее остается на самоподдержание, и организмы, которые пытаются преуспеть и в том, и в другом, преуспеют меньше, чем те, которые умеют выбрать что-то одно. Крайние случаи касаются животных, размножающихся лишь один раз в жизни и вообще не заботящихся о своем потомстве, например тихоокеанских лососей. Их трагическая гибель на самом деле объясняется не столько запрограммированной смертью, сколько полным вложением всех ресурсов в дело всей их жизни — в размножение⁵. Они разрушают свой организм и гибнут за считанные дни потому, что отдают 100 % своих ресурсов сексу, полностью отказывая самоподдержанию в “финансировании”. Животные, размножающиеся не один раз в жизни, вынуждены выделять меньше средств на секс и больше на самоподдержание, а животные, на протяжении многих лет отдающие массу ресурсов на заботу о потомстве (как мы), могут позволить себе тратить на секс еще меньше. Так или иначе, всегда приходится делать выбор, и у животных этим выбором управляют инсулиноподобные гормоны.

Мутации в геронтогенах приводят к “молчанию” этих гормонов. Они выключают сигнал об изобилии и подстегивают гены, отвечающие за поддержание организма. Даже если пищи достаточно, мутантные геронтогены на это не реагируют, не внимая зову сирен, исходящему от инсулина. Злая ирония судьбы, в частности, проявляется в том, что у людей инсулинорезистентность вызывает не увеличение продолжительности жизни, а развитие диабета. Проблема связана с тем, что переедание вкупе с физиологической установкой на накопление ресурсов в ожидании лучших времен приводит к избыточному весу, диабету и ранней смерти. Кроме того, злая ирония еще и в том, что наказание за продление жизни — отсрочивание секса — при этом никуда не девается и проявляется в бесплодии. Так что диабет не случайно связан с бесплодием. И диабет, и бесплодие вызываются одним и тем же гормональным отклонением. Выключение реакции на инсулин продлевает жизнь, только если оставаться голодным и только ценою высокой вероятности не оставить потомства.

Причем, оказывается, и здесь тоже есть злая ирония: все это нам известно уже не один десяток лет. Тот малоприятный факт, что если оставаться немного голодным, это продлевает жизнь, получил признание еще в 20-х годах XX века. Данный метод называют ограничением калорийности питания. Крысы, рацион которых сбалансирован, но отличается содержанием калорий на 40 % ниже нормы, живут в полтора раза дольше, чем их упитанные братья и сестры, и при этом реже страдают от возрастных заболеваний. Как и в рассмотренных выше случаях, болезни, связанные с возрастом, задерживаются здесь на неопределенный срок, и меньше оказывается вероятность того, что они вообще разовьются. Точно неизвестно, имеет ли ограничение калорийности и у людей тот же эффект, что у крыс, но некоторые данные указывают на то, что имеет, хотя и несколько более слабый: результаты биохимических исследований заставляют предположить, что у нас и у крыс подобная диета вызывает сходные изменения. Но несмотря на то, что нам было известно об эффекте ограничения калорийности питания не одно десятилетие, мы по-прежнему очень мало знаем, как и почему он возникает, и даже действительно ли он возникает и у людей.

Одна из причин этого состоит в том, что полноценное исследование продолжительности жизни человека заняло бы не один десяток лет, а такой срок может обескуражить даже самых усердных исследователей⁶. Еще одна причина связана с давним убеждением, что более долгая жизнь означает жизнь более медленную и более скучную, что, кстати, неверно — и это обнадеживает. Ограничение калорийности повышает эффективность использования энергии, не снижая при этом общего уровня энергии: напротив, общий уровень энергии даже демонстрирует тенденцию к повышению. Но главная причина, почему нам по-прежнему известно так мало, связана с тем, что биохимическая система, лежащая в основе эффекта ограничения калорийности, представляет собой чудовищный клубок обратных связей, параллельных путей и повторов, притом меняющийся от ткани к ткани и от вида к виду, что тоже сильно затрудняет его распутывание. Геронтогены важны прежде всего демонстрацией того, что несколько скромных изменений в этой сложной системе могут иметь принципиальное значение. Неудивительно, что их открытие вдохновило исследователей на активные изыскания в данной области.

Предполагается, что эффект ограничения калорийности связан, по крайней мере отчасти, с работой биохимических путей, управляемых геронтогенами. Здесь действует принцип переключателя: секс или долгожительство. Главная проблема с ограничением калорий состоит в том, что оно ставит этот переключатель на долгожительство, оставляя мало места для компромисса. Но с геронтогенами так получается не всегда. Некоторые мутации в геронтогенах действительно подавляют механизм полового созревания (например, первая открытая мутация в гене age-1 подавляет его на 75 %), но отнюдь не все. Как выяснилось, некоторые мутации в геронтогенах и продлевают жизнь, и сохраняют здоровье, но почти не подавляют сексуальность — слегка отсрочивают, но отнюдь не останавливают ее развитие. Другие могут останавливать половое созревание у молодых животных, но не имеют явных отрицательных последствий у более зрелых. Подробности здесь не важны, а важно то, что у нас имеется возможность изобрести способ отделить секс от долгожительства и активировать гены, ответственные за долгожительство, без губительных последствий для сексуальности.

В последние несколько лет особое внимание к себе привлекли два геронтогена, по-видимому, играющих ключевую роль в механизме действия ограничения калорийности. В этих генах закодированы белки SIRT-1 и TOR. Оба распространены исключительно широко. Они имеются, например, и у дрожжей, и у млекопитающих, и оба оказывают воздействие на продолжительность жизни, активируя целые наборы белков. Оба чувствительны к присутствию или отсутствию питательных веществ или факторов роста, в частности инсулиноподобных, но работа их запускается в противоположных ситуациях⁷. Полагают, что TOR управляет переключением на сексуальность — путем стимуляции роста и деления клеток. Он работает путем включения ряда белков, совместная деятельность которых стимулирует синтез белков и клеточный рост, одновременно блокируя расщепление и оборот компонентов клетки. SIRT-1, в свою очередь, оказывает противоположное воздействие на многие из этих процессов, одновременно запуская “стрессовую реакцию”, которая укрепляет клетку. Как часто бывает, области действия двух генов перекрываются, но не все аспекты их работы в точности противоположны. Так или иначе, SIRT-1 и TOR служат главными “координационными центрами”, ответственными за многие из выгод ограничения калорийности.

SIRT-1 и TOR привлекли к себе особое внимание отчасти потому, что они важны, а отчасти потому, что мы уже знаем, как прицельно влиять на них фармакологическим путем. Учитывая, как высоки здесь ставки, неудивительно, что последний пункт вызвал в научной среде живейшие споры. Леонард Гуаренте из Массачусетского технологического института и бывший сотрудник его лаборатории Дэвид Синклер, теперь работающий в Гарварде, утверждают, что SIRT-1 отвечает за большинство эффектов ограничения калорийности у млекопитающих и что ген, кодирующий этот белок, можно активировать небольшими молекулами содержащегося в красном вине вещества, известного как ресвератрол. Результаты ряда получивших большой резонанс работ, первая из которых была опубликована в журнале “Нейчур” в 2003 году, показали, что ресвератрол может продлевать продолжительность жизни дрожжей, червей и плодовых мушек. Буря всеобщего интереса к ресвератролу началась в ноябре 2006 года, когда Синклер и его коллеги опубликовали в том же журнале еще одну эпохальную работу, в которой было показано, что у страдающих ожирением мышей ресвератрол на треть снижает риск смерти на втором году жизни. Сообщение об этом открытии попало на первую полосу “Нью-Йорк тайме” и вызвало настоящий шквал публикаций в популярных изданиях. Можно было ожидать, что если ресвератрол оказывает подобное действие на ожиревших мышей, таких же млекопитающих, как и мы сами, он должен оказаться чудодейственным средством и для людей. Широко известная польза красного вина лишь подливала масла в огонь, хотя содержание ресвератрола в одном бокале красного вина составляет лишь 0,3 % той дозы, которую получали мыши.

По иронии, недавно этот вывод поставили под сомнение два исследователя, в бытность свою аспирантами тоже работавшие в лаборатории Гуаренте. Брайан Кеннеди и Мэтт Кеберлайн в настоящее время — сотрудники Вашингтонского университета в Сиэтле. Они сами были в числе первых, кто изучал ген, кодирующий белок SIRT-1, и их обеспокоил целый ряд обнаружившихся исключений из предварительно установленных закономерностей.

Кеберлайн и Кеннеди доказывают, что главную роль в эффекте ограничения калорий играет ген белка TOR, проявления работы которого, как они утверждают, шире распространены у разных видов. Вполне возможно, что они правы, учитывая, что области действия TOR и SIRT-1 перекрываются, но не все свойства кодирующих эти белки генов в точности противоположны друг другу. В частности, выключение гена TOR вызывает подавление иммунных и воспалительных реакций, что может быть полезно, потому что у многих возрастных заболеваний есть устойчивая воспалительная составляющая. Ирония ситуации состоит также в том, что сокращение TOR расшифровывается как “мишень рапамицина” (target of rapamycin), и открыт этот ген был в ходе трансплантологических исследований. Рапамицин — один из наиболее действенных иммунодепрессантов, применяемых в настоящее время при пересадке органов, и используется он уже более десятка лет. В отличие от большинства иммунодепрессантов, рапамицин не увеличивает риск развития рака и остеопороза, однако Михаилу Благосклонному, активно доказывавшему, что этот препарат можно с успехом использовать как средство от старения, пока удалось убедить мало кого из исследователей. Интересно будет узнать, действительно ли пациенты, принимающие после пересадки органов рапамицин, меньше страдают от возрастных заболеваний.

С использованием как ресвератрола, так и рапамицина в качестве средств от старения связана и еще одна, более серьезная проблема — широта спектра их действия. Оба вещества управляют активацией и инактивацией десятков, если не сотен, белков и генов. Возможно, в какой-то степени это необходимо, но многие эффекты из этого обширного набора могут оказаться неполезными или необходимыми лишь в случаях непродолжительного голода или стресса, то есть именно там, где эволюция и предписала им действовать. Так, например, выяснилось, что потенциальные эффекты активации гена, кодирующего белок SIRT-1, или инактивации гена, кодирующего белок TOR, включают инсулинорезистентность, диабет, бесплодие и подавление иммунных реакций. Намного предпочтительнее был бы прицельный подход, не сопряженный с таким множеством вероятных побочных эффектов⁸. Мы знаем, что принципиально это возможно, потому что животные, у которых продолжительность жизни увеличивается путем естественного отбора, не страдают ни от каких побочных эффектов подобного рода. Вопрос в том, какие именно из массы генов, вызываемых к работе действием белков SIRT-1 и TOR, отвечают за продление жизни и подавление возрастных болезней, а также в том, какие именно из происходящих в клетке изменений замедляют процессы старения и можем ли мы прицельно воздействовать на эти изменения.

Точного ответа пока нет, а кроме того, как это часто бывает, создается впечатление, что ответов столько же, сколько исследователей. Одни придают особое значение “стрессовой реакции”, вторые — повышению активности ферментов детоксикации, третьи — усилению системы удаления отходов. Вполне возможно, что в каких-то случаях важен каждый из этих механизмов, но их значение у разных видов, судя по всему, различается. Единственное изменение, которое кажется общим для всех, от грибов до людей, касается “электростанций” клетки — митохондрий. Ограничение калорийности пищи почти всегда приводит к увеличению числа митохондрий, а также к повышению устойчивости их мембран к повреждениям и уменьшению утечки сквозь эти мембраны химически активных свободных радикалов — побочных продуктов клеточного дыхания. Эти изменения не только наблюдаются у множества разных организмов, но и прекрасно согласуются с данными, полученными за полстолетия в ходе исследований роли свободных радикалов в старении.

Идея, что свободные радикалы могут быть причиной старения, была высказана еще в 50-х годах, когда Денхам Харман, до этого работавший в области химии свободных радикалов в нефтепромышленной компании, предположил, что эти химически активные частицы кислорода и азота (потерявшие электрон или получившие лишний электрон) могут повреждать важнейшие биологические молекулы, такие как ДНК и белки. Харман доказывал, что такие повреждения могут в конечном счете разрушать клетки, вызывая процесс старения.

За полвека, прошедшие с тех пор, как Харман сформулировал первоначальный вариант своей концепции, многое изменилось, и теперь у нас есть все основания признать эту теорию в ее первоначальном виде ошибочной. Но в уточненном виде она, судя по всему, вполне может быть верна.

Харман еще не знал, да и не мог знать, две вещи. Первое — что свободные радикалы не просто химически активны, но и используются клетками для оптимизации дыхания и подачи сигналов тревоги. Их действие основано примерно на том же принципе, что и система пожарной сигнализации, реагирующая на дым. Свободные радикалы не повреждают белки и ДНК случайным образом, а активируют или инактивируют несколько ключевых сигнальных белков (TOR), которые, в свою очередь, регулируют активность сотен других белков и генов. Теперь, когда мы знаем, что свободнорадикальные сигналы играют важнейшую роль в физиологии клетки, становится понятно, почему антиоксиданты (которые осуществляют ликвидацию свободных радикалов) могут приносить столько же вреда, сколько пользы. Многие, в соответствии с первоначальным предположением Хармана, по-прежнему думают, что антиоксиданты должны замедлять старение и защищать от болезней. Но многочисленные клинические испытания доказали, что этого не происходит. Причина в том, что антиоксиданты мешают работе свободнорадикальных сигналов. Подавление таких сигналов равнозначно выключению пожарной сигнализации. Чтобы этого не происходило, уровень антиоксидантов в крови строго контролируется. Слишком большие дозы антиоксидантов просто выводятся или вообще не усваиваются, так что концентрации этих веществ в организме остаются на примерно постоянном уровне и поддерживают систему свободнорадикальной сигнализации в постоянной готовности.

Вторым фактором, о котором не знал Харман (потому что тот был открыт лишь двадцать пять лет спустя) была запрограммированная клеточная смерть. В большинстве клеток запрограммированная клеточная смерть по-прежнему координируется митохондриями, предки которых два миллиарда лет назад снабдили эукариотические клетки всей нужной аппаратурой. Одним из главных сигналов, приказывающим клетке покончить с собой, служит усиленная утечка свободных радикалов из митохондрий. В ответ клетка включает свой аппарат смерти и самоустраняется, не оставляя никаких следов. Это происходит не в результате предательского накопления молекулярного “мусора”, о котором писал Харман, а под жестким контролем системы смерти, уничтожающей улики с безжалостной оперативностью КГБ. Итак, из ключевых положений теории Хармана два (о том, что с возрастом в клетках накапливаются молекулярные повреждения, рано или поздно вызывая разрушительные последствия, и о том, что антиоксиданты должны замедлять их накопление и тем самым продлевать жизнь) просто ошибочны.

И все же, хотя многие детали еще предстоит выяснить, у нас есть основания считать, что в уточненном виде теория Хармана верна. Прежде всего, продолжительность жизни почти у всех видов коррелирует с интенсивностью утечки свободных радикалов из митохондрий⁹. Чем сильнее утечка, тем меньше продолжительность жизни. Интенсивность утечки свободных радикалов в целом зависит от интенсивности обмена веществ, то есть, по сути, от интенсивности поглощения кислорода клетками. Для маленьких животных характерна высокая интенсивность обмена веществ: их клетки поглощают кислород так быстро, как только могут, а сердца колотятся сотни раз в минуту даже в состоянии покоя. Когда интенсивность дыхания так высока, интенсивность утечки свободных радикалов тоже оказывается высокой, а жизнь — быстротечной. Для крупных животных, наоборот, характерна низкая интенсивность метаболизма, проявляющаяся в размеренном сердцебиении и замедленном просачивании свободных радикалов в клетку. И живут они дольше.

Исключения здесь подтверждают правило. Так, многие птицы живут гораздо дольше, чем “должны” бы, исходя из интенсивности их обмена веществ. Например, голуби живут в среднем около тридцати пяти лет — в десять раз дольше крыс, хотя и размеры, и показатели интенсивности обмена веществ у них похожи. Но результаты революционных экспериментов, которые провел в 90-х годах XX века испанский физиолог Густаво Барха из мадридского университета Комплутенсе, показали, что эти различия во многом объясняются именно разницей в интенсивности утечки свободных радикалов. Отношение интенсивности утечки свободных радикалов к интенсивности поглощения кислорода у птиц оказывается почти в десять раз ниже, чем у большинства млекопитающих. Летучие мыши тоже живут непропорционально долго, и утечка свободных радикалов из митохондрий у них, как и у птиц, сравнительно мала. Почему так получается, точно не известно. В своих предыдущих книгах я попытался объяснить этот факт энергетическими потребностями полета. Но как бы там ни было, низкая интенсивность утечки свободных радикалов означает продолжительную жизнь, независимо от интенсивности обмена веществ.

Причем с интенсивностью утечки свободных радикалов коррелирует не только продолжительность жизни, но и сохранение здоровья. Мы уже отмечали, что начало развития возрастных болезней зависит не от хронологического, а от биологического возраста. Люди и крысы страдают одними и теми же возрастными болезнями, но у крыс они начинают развиваться через пару лет жизни, а у людей — через несколько десятилетий. Некоторые дегенеративные заболевания людей и крыс вызваны совершенно одинаковыми мутациями, но во времени начала развития этих заболеваний у крыс и людей всегда наблюдается точно такая же разница. Испорченные гены, которые Медавар связывал со старением и которые занимают столь важное место в современных медицинских исследованиях, проявляются у старых животных под действием чего-то, характеризующего состояние их старых клеток. Алан Райт и его коллеги из Эдинбургского университета показали, что это “что-то” связано с интенсивностью утечки свободных радикалов. Если интенсивность утечки велика, дегенеративные заболевания начинаются быстро, если мала — откладываются или не развиваются вовсе. Например, птицы страдают от немногих возрастных заболеваний, характерных для большинства млекопитающих (за исключением летучих мышей). Вполне правдоподобная гипотеза предполагает, что утечка свободных радикалов приводит к изменению клеток, “состаривая” их, и что именно это измененное состояние приводит к проявлению негативных эффектов генов позднего действия.

Как свободные радикалы меняют состояние клеток в процессе старения? Это почти наверняка происходит за счет их непреднамеренного воздействия на систему сигнализации. Использование свободных радикалов помогает нам поддерживать здоровье, пока мы молоды, но начинает оказывать разрушительное воздействие, когда мы стареем (нечто подобное происходит с некоторыми генами в соответствии с теорией антагонистической плейотропии Джорджа Уильямса). Когда митохондрии начинают изнашиваться, уровень свободных радикалов в клетке начинает медленно повышаться, пока не достигает порогового значения, включая “пожарную сигнализацию”, и такое происходит постоянно. Множество генов включаются в бесплодных попытках вернуть состояние в норму, вызывая хроническую, хотя и слабую воспалительную реакцию, характерную для многих болезней, связанных со старостью¹⁰. Это постоянное слабое воспаление приводит к изменению свойств многих других белков и генов, подвергая клетку еще большему стрессу. Я подозреваю, что именно это хроническое воспалительное состояние и вызывает проявление пагубного эффекта генов позднего действия, таких как ApoE4.

В этой ситуации есть всего два выхода: клетки либо справляются с этим состоянием хронического стресса, либо не справляются. У клеток разных типов это получается с разным успехом, во многом определяемым их “профессией”. Лучшим из известных мне примеров мы обязаны новаторским экспериментам фармаколога Сальвадора Монкады из Университетского колледжа Лондона. Монкада показал, что судьба нейронов и их опорных клеток астроцитов диаметрально противоположна. Нейроны полностью зависят от своих митохондрий. Если митохондрии нейрона не справляются с выработкой энергии для удовлетворения его потребностей, запускается аппарат клеточной смерти и нейрон самоликвидируется. В итоге, например, к тому моменту, когда проявляются первые симптомы болезни Альцгеймера, объем мозга уменьшается на четверть. Астроциты умеют обходиться и без митохондрий. Они переключаются на альтернативные источники энергии (так называемое гликолитическое переключение) и становятся почти неуязвимы для механизма запрограммированной клеточной смерти. Этими двумя противоположными исходами и объясняется, почему в старости дегенерация и рак могут идти рука об руку. Если клетки не в состоянии переключиться на альтернативные источники энергии, они умирают, вызывая развитие дегенеративных заболеваний, приводящих к уменьшению тканей и органов и перекладыванию все большей и большей ответственности на оставшиеся клетки. С другой стороны, клетки, которые умеют переключаться на другой режим, так и делают и становятся почти неуязвимыми для механизма клеточной смерти. Подстегиваемые непрекращающимися воспалительными реакциями, они активно делятся, быстро накапливая мутации, освобождающие их от ограничений нормального клеточного цикла, и превращаются в раковые клетки. Нейроны редко образуют опухоли, если вообще их образуют, а вот астроциты грешат этим сравнительно часто¹¹.

В свете этих фактов становится понятно, почему ограничение калорийности питания может защищать от возрастных заболеваний, равно как и от самого старения, по крайней мере если начинать себя ограничивать сравнительно рано (до износа митохондрий — то есть в среднем возрасте еще не поздно). Сокращая утечку свободных радикалов, делая митохондриальные мембраны устойчивее к повреждениям и увеличивая число митохондрий, ограничение калорийности, по сути, “переводит стрелки” биологических часов. Тем самым оно “выключает” сотни генов, работа которых связана с воспалением, возвращая эти гены в “моложавую” химическую среду, и одновременно укрепляет клетки, защищая их от запрограммированной смерти. Эта комбинация препятствует развитию и дегенеративных заболеваний, и рака, и замедляет старение. Вполне вероятно, что на самом деле здесь действуют и другие факторы (такие как прямое подавление иммунных реакций, происходящее за счет того, что подавляется TOR), но в принципе большинство выгод ограничения калорийности можно объяснить простым сокращением утечки свободных радикалов. Ограничение калорийности делает нас немного похожими на птиц.

Не так давно были получены интереснейшие данные, указывающие на то, что старение работает именно так. В 1998 году Масаси Танака и его коллеги, работавшие тогда в Международном институте биотехнологии в Гифу, проанализировали судьбы людей, обладавших распространенным вариантом одного участка митохондриальной ДНК (по крайней мере, распространенным в Японии). Этот вариант связан с заменой одной-единственной ДНК-буквы. Результатом такой замены оказывается ничтожное сокращение утечки свободных радикалов, едва регистрируемое в любой конкретный момент, но сохраняющееся на всю жизнь. Однако последствия этого изменения огромны. Танака и его коллеги считывали последовательности букв в митохондриальной ДНК у всех подряд из нескольких сотен пациентов одной больницы. У людей в возрасте примерно до пятидесяти в соотношении обладателей двух типов митохондриальной ДНК — “нормального” и интересующего исследователей — не наблюдалось никаких различий. Но после пятидесяти между теми и другими разверзалась пропасть. К восьмидесяти годам у людей, обладающих исследуемым вариантом митохондриальной ДНК, вдвое меньше шансов по какой-либо причине попасть в больницу. Причем они не попадали в больницу вовсе не потому, что умирали, не достигнув соответствующего возраста. Напротив, Танака обнаружил, что японцы, обладающие исследуемым вариантом ДНК, имели вдвое больше шансов дожить до ста лет, чем обладатели “нормального” варианта. Судя по всему, у обладателей исследуемого варианта вдвое меньше шансов заболеть какими-либо возрастными заболеваниями. Я хочу повторить это еще раз, потому что не знаю ни одного другого столь поразительного медицинского факта: одно крошечное изменение в митохондриях вдвое уменьшает вероятность оказаться в больнице с каким-либо возрастным заболеванием и вдвое увеличивает вероятность дожить до ста лет. Если мы действительно хотим решить прискорбные и удручающе дорогостоящие возрастные проблемы со здоровьем у населения нашей стареющей планеты, ясно, что начинать нужно именно отсюда. Вот уж поистине благая весть!

Я вовсе не хочу преуменьшать серьезность проблем, которые науке еще предстоит решить, или принижать достижения исследователей, сделавших делом всей жизни исследование частностей, связанных с отдельными возрастными болезнями. Без их героических усилий, проливших свет на генетические и биохимические аспекты таких болезней, общая теория была бы невозможна. Тем не менее у нас есть все основания опасаться, что те, кто занимается медицинскими исследованиями, часто оказываются не в курсе эволюционного подхода или просто им не интересуются. Если ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции, как утверждал проницательный эволюционист Феодосий Добржанский, то с медициной дела обстоят совсем плохо и современные представления о болезнях — полная бессмыслица. “В наше время люди всему знают цену, но понятия не имеют о подлинной ценности”* [* О. Уайльд, “Портрет Дориана Грея”, гл. IV (пер. М. Абкиной). — Прим. пер.]. Поколение моих дедушек и бабушек еще могло стоически утешаться тем, что все это — ниспосланные нам испытания, но теперь подобный фатализм в отношении болезней ушел в прошлое и считается, что они просто случаются, и все. Теперь говорят, что человек “борется” с раком или болезнью Альцгеймера, даже если мы знаем, что он неизбежно проиграет в этой борьбе.

Но смерть и болезни не случайны. Они отнюдь не бессмысленны, и, разобравшись в их смысле, мы можем научиться с ними бороться. Смерть — порождение эволюции. Старение — тоже порождение эволюции. Причины их возникновения чисто прагматические. В самом общем смысле старение отличается гибкостью, представляет собой эволюционную переменную, противопоставленную в великой бухгалтерии жизни целому ряду других факторов, таких как половое созревание. За вмешательство в любой из подобных параметров приходится расплачиваться, но плата бывает разной и, по крайней мере в некоторых случаях, она может быть совсем невелика. Существует принципиальная возможность того, что небольшие изменения настроек определенных биохимических путей позволят нам жить дольше и быть здоровее. Скажу даже больше: эволюционная теория свидетельствует о том, что мы можем искоренить болезни, связанные со старостью, если найдем панацею. Лекарство от старости — не миф.

Однако, подозреваю, лекарство, позволяющее “излечить” болезнь Альцгеймера, — все-таки миф. Надо сказать, что ученые, занимающиеся медицинскими исследованиями, не любят слово “излечить”, предпочитая выражаться осторожнее, и говорят скорее о лекарствах, помогающих при той или иной болезни, или ослабляющих ее проявления, или задерживающих ее развитие. Я сомневаюсь, что мы сможем когда-либо излечить от болезни Альцгеймера людей, уже достигших “состояния” старости, потому что, пытаясь это сделать, мы пренебрегаем условиями эволюционного договора. Наши усилия напоминают попытки починить протекающую плотину, заделывая образовавшиеся трещины шпатлевкой в надежде, что это остановит разрушение. Примерно то же относится к инсультам, болезням сердца, многим формам рака, и так далее. Нам удалось узнать массу впечатляющих подробностей. Мы знаем, что происходит при многих возрастных заболеваниях вплоть до работы отдельных белков и генов, но за деревьями мы не видим леса. Такие болезни случаются именно в старости. Они представляют собой порождения “старой” внутренней среды организма, и если вмешаться на достаточно раннем этапе жизни, мы можем перенастроить эту среду, сделав ее “молодой” или, по крайней мере, “моложе”. Это будет непросто, потому что в договоре прописано множество подробностей, множество пунктов взаимоисключающего выбора. Но я был бы крайне удивлен, если бы, потратив на изучение механизмов, лежащих в основе старения хоть малую долю времени и усилий, выделяемых на медицинские исследования, мы в ближайшие десятилетия не нашли ответ. Ответ, который позволит нам разом излечить все возрастные болезни.

У некоторых людей может вызвать озабоченность этическая сторона увеличения продолжительности жизни, но я подозреваю, что на самом деле здесь может и не возникнуть никаких проблем. Например, дивиденды долгожительства, приносимые ограничением калорийности питания, судя по всему, обратно зависимы от средней продолжительности жизни. У крыс ограничение калорийности увеличивает продолжительность жизни почти вдвое, а у макак-резусов столь существенного увеличения не наблюдается. Исследование макак еще не завершено, но судя по всему, для них выгода от подобной диеты в отношении жизни оказывается скромнее. Однако вполне может быть, что к выгоде в отношении здоровья это не относится. Биохимические изменения, наблюдаемые у сидящих на такой диете макак-резусов, свидетельствуют о том, что в старости они должны меньше страдать от возрастных болезней, даже если продолжительность их жизни увеличится ненамного. Я склонен думать, что надолго сохранить здоровье окажется проще, чем увеличить продолжительность жизни. Если мы сумеем изобрести лекарство от старости, воспроизводящее выгоды ограничения калорийности, но лишенное недостатков подобной диеты, мы, скорее всего, добьемся общего улучшения здоровья и увидим гораздо больше здоровых людей старше ста лет, вроде тех везучих японцев, обладающих особым вариантом митохондриальной ДНК. Но сомневаюсь, что мы увидим людей, доживающих до тысячи или даже до двухсот лет. Добиться этого будет гораздо труднее, даже если мы поставим перед собой такую задачу¹².

Скорее всего мы никогда не будем жить вечно, да и мало кому из нас это действительно нужно. Проблема здесь была заложена еще в устройстве первых колониальных организмов, у которых возникло разделение клеток на половые и соматические. Когда клетки стали дифференцироваться, интересам зародышевой линии были подчинены интересы всего тела. Чем более узкой становилась специализация клеток, тем выгоднее это было всему организму в целом и зародышевой линии в частности. Самые узко специализированные клетки из всех — это нейроны нашего головного мозга. В отличие от многих более “приземленных” клеток, они фактически незаменимы, и каждая из них может иметь десять тысяч синаптических связей, любая из которых основана на неких конкретных аспектах нашего уникального опыта. Наш мозг нельзя заменить новым. Когда нейроны умирают, для их восполнения обычно не находится фонда соответствующих стволовых клеток, а если когда-нибудь мы и научимся создавать такой фонд, ясно, что за его работу нам придется платить собственным жизненным опытом. Так что ценой бессмертия окажутся наши же человеческие качества.