Трагический исход экспедиции Баренца надолго отбил охоту к новым попыткам достичь Китая северным путем. Пришли к выводу о невозможности такого плавания. Между тем русские достаточно регулярно бывали на Оби, на побережье полуострова Таймыр. Письменные свидетельства о посещении Таймыра относятся к XVI веку. Когда в 1619 году был закрыт «мангазейский морской ход» в торговый город на реке Таз, наиболее предприимчивые из его обитателей направились на восток, и в конце XVI века построили в нижнем течении Енисея Туруханское зимовье. Из него были совершены разведочные походы через тундру Таймыра или морским путем, вдоль его побережья.

На берегах Таймыра сохранились остатки зимовий, а из Туруханска уходят отряды дальше на восток. В 1610 году один из них во главе с холмогорцами Кондратием Курочкиным и Осипом Шипуновым вышел к устью реки Пясины. Шли они и дальше, к Хатанге, описывая многочисленные острова близ побережья Таймыра. В числе прочих был остров, ставший потом известным как Диксон.

В 1686 году из Туруханска вниз по Енисею к морю отправилась большая экспедиция во главе с Иваном Толстоуховым, очень известным в Мангазее, как его называет в своей книге Николай Витзен: «Толстое ухо, сын известного дворянина». Спустя 50 лет на берегу Таймыра найден был крест с надписью «7195 год. Ставил оный крест мангазейский человек Иван Толстоухов» (году 7195-му от сотворения мира соответствует 1687-й год). Поскольку нет других свидетельств, отряд Толстоухова, можно считать, совершил открытие Северной окраины Евразии. Корабль здесь появится только через 200 лет.

Перезимовав, отряд Толстоухова двинулся дальше на север и достиг Пясинского залива, на берегу которого провел вторую зиму. Зимовье найдено было штурманом Великой Северной экспедиции Федором Мининым.

По всем трем Тунгускам, правым притокам Енисея, начался выход казаков в Восточную Сибирь. Первая цель на этом пути — Лена, соседка Енисея с востока.

Первым на Лену пришел мангазеец Демид Сафонов, по прозвищу Пянда («пянда» — опушка подола малицы). Он собрал 40 человек охотников и отправился в Туруханск для заготовки пушнины. Но, узнав от тунгусов, что есть на востоке большая река Елюене, решил попытаться дойти до нее. Он поплыл с отрядом по Нижней Тунгуске в неизвестность. Продвигались не спеша, но неуклонно… Дошли до порогов, где скопившийся плавник образовал затор. Остановились на зимовку. Зимовье назвали Нижнее Пяндино. Приходилось обороняться от тунгусов, нападавших на пришельцев. А с весной двинулись дальше. Но прошли вверх по реке совсем немного, и построили другое зимовье — Верхнее Пяндино. Следующая зимовка — там, где река совсем близко подошла к Лене. Ранней весной 1623 года Пянда, пройдя волоком верст двадцать, увидел Лену. Его струги поплыли вниз по течению. Они преодолели тот участок реки, где она течет в ущелье, стиснутая крутыми берегами, зачастую отвесными — «щеками», проплыли мимо устья левого притока — Витима и правого — Олёкмы. Снова вместе с рекой втиснулись в ущелье, а затем оказались на широкой низменности. Юрты якутов разместились на низменных берегах. Их было так много, что Пянда не рискнул среди них оставаться. Отправился назад, но поднялся на верхнюю Лену и волоком, через бурятские степи, добрался до Верхней Тунгуски (Ангары), которая вынесла его струги прямо к Енисею, а до Енисейска он добрался санным путем.

Демид Пянда первым проплыл полторы тысячи верст по Ангаре, а всего по рекам Восточной Сибири — около восьми тысяч. Через пять лет разведанным им путем пошел на Лену другой землепроходец — Василий Бугор.

Атаман Василий Бугор впервые прошел с Енисея на Лену самым южным путем: поднявшись по Ангаре, он вышел на правый приток Илки и по нему — до реки Игирмы, которая сближается с ленским притоком — Кутой. Бугор со своим небольшим отрядом (всего 10 человек) без особого труда перебрался волоком с Игирмы на Куту и вскоре был уже на Лене, по которой поплыл вниз до устья Илима, где встретил другой отряд (из 30 человек), посланный воеводой за ясаком.

Два острога, ставшие потом городами, возникли на пути объединенного отряда Василия Бугра: Киренск и Усть-Кут. Впервые побывал Бугор и на Алдане.

Летом 1629 году на Илим пришел отряд атамана Ивана Галкина, поставивший зимовье у начала Ленского волока, пересекавшего водораздел Илима и Куты. Перезимовав в Усть-Кутском зимовье, Галкин на стругах опустился по Лене… мимо устьев Витима и Олёкмы до того места, где, увидев множество якутских юрт в расширении долины, повернул назад первооткрыватель Лены Демид Пянда.

Иван Галкин «объясачил» якутов не только Лены, но и ее большого притока — Алдана. Всего же он пересек шесть притоков Лены, и всем им даны краткие характеристики. Например, Витим — «а поперек… с версту», Олёкма — «шириною версты с полторы и больше», Алдан — «поперек версты с две»…

Сотник Петр Бекетов был следующим на Усть-Кутском зимовье. Он прибыл туда осенью 1630 года с двумя десятками казаков. Дальше своих предшественников поднялся он по Лене, достигнув устья реки Аной, чуть-чуть не дойдя до истока Лены в Байкальском хребте (совсем рядом с Байкалом, еще не известным тогда казакам). Бекетов впервые прошел по верхней Лене с полтысячи верст. Его отряд сошел на берег в бурятской земле, но встретил сопротивление. Построив укрепление, оставил в нем вооруженную группу из девяти казаков во главе с Андреем Дубиной. Сам же спустился до устья реки Куленги. Попытался покорить бурят, кочевавших со своими стадами, по Лено-Ангарскому плато, но встретил такой отпор, что пришлось спешно на бурятских конях ретироваться на верхнюю Лену, за Куленгу, где жили дружелюбные эвенки.

Потом зимовали в устье Куты, а весной отправились вниз по Лене. В том месте, где великая река изворачивается гигантской излучиной, уже осенью 1632 года поставил Бекетов Якутский острог. Место он выбрал неудачно: не учел, что в половодье оно подвержено затоплению. Через десять лет острог перенесли ниже по течению на пятнадцать верст. Там возник город Якутск, сделавшийся на два столетия основной базой дальнейших походов землепроходцев по Восточной Сибири и Дальнему Востоку, к Северному Ледовитому и Тихому океанам.

Девять казаков во главе с Иваном Падериным Бекетов отправил к устью Лены. Они дошли до моря, и Иван Падерин стал первым русским, проплывшим почти по всей Лене — около четырех с половиной тысяч километров.

Еще три года ходил Бекетов по рекам бассейна Лены. Побывал он на Вилюе и его притоке Мархе, поставил Жиганский острог. Плавал по рекам Витим и Большой Патом, первым прошел по Патомскому нагорью в Забайкалье, образующему водораздел рек Витим и Чара. Затем вернулся на верхнюю Лену и в устье Олёкмы построил укрепление, вокруг которого постепенно сложился город Олёкминск. Тем временем на Лене появился еще один казачий отряд, пришедший из Мангазеи. Его возглавлял Степан Корытов, с именем которого связывают поход по Алдану и его западному притоку, Амге, в 1633 году.

Одновременно с ним тем же летом большой отряд енисейцев Ильи Перфильева спустился по Лене до моря и направился на восток. В устье Лены от отряда отделился Иван Ребров, пошедший по Оленёкской протоке, в то время как Перфильев — по Быковской. Ребров повернул на запад и вышел в Оленёкский залив, он поднялся вверх по реке Оленёк. Перфильев, идя от дельты на восток, обогнул мыс Буор-Хая и увидел за ним Янский залив и дельту впадающей в него реки Яны. Шел уже 1634 год. Осенью следующего года И. Перфильев поднялся до верховьев Яны, где основал город Верхоянск, в котором остался для сбора ясака с янских якутов и юкагиров (впервые встреченной русскими народности оленеводов и охотников). К нему спустя два года присоединился Иван Ребров. Когда Перфильев вернулся на Лену, тот уже пересек Янский залив и, пройдя вдоль побережья почти 900 км, открыл устье Индигирки. Он поднялся вверх по реке верст на шестьсот до Уиндины, притока Индигирки, где построил зимовочную избу, в которой провел более двух лет, занимаясь охотой и сбором пушнины. Только летом 1641 года вернулся он на Лену.

Во время плавания Перфильева и Реброва енисейский десятник Елисей Юрьев Буза направил свои струги вверх по Ангаре. Выйдя по ленскому волоку на Лену, он успел до ледостава добраться только до Олёкминска, где перезимовал. Взяв с собой других промышленников, зимовавших на Олёкме, так что отряд его составил пятьдесят человек. Буза вышел по Лене к морю и завернул в устье Оленька, поднявшись вверх по реке на пятьсот верст до становья эвенков, которых обязал платить ясак. На Лену он вернулся с оленьей упряжкой. Построив кочи, двинулся на восток — на Омолой и Яну.

Не вполне ясны маршруты Реброва, но путешествие его продолжалось пять или шесть лет. Главное его открытие — хребет Кулар, водораздел Яны и Омолоя, входящий в систему Верхоянского хребта.

Через весь Верхоянский хребет провел свою конную команду в 30 человек Посник Иванов, по прозвищу Губарь. Весной 1637 года они отправились из Якутска к устью Яны по суше. И вот на пути — Камень, который надо перевалить. Всадники перешли через хребет, когда он еще не освободился от снега. Вышли к Яне и по долине ее правого притока, Адыге, преодолев очередной Камень (а это был хребет Черского), переправились в бассейн Индигирки. На пересечение гор ушел месяц, а у Индигирки пришлось сразу вступить в бой с юкагирами, не желавшими платить ясак. Таежные оленеводы и охотники никогда не видели лошадей (как и индейцы в Америке, открытой испанцами), и они старались прежде всего их перебить, считая опаснее всадников. Но все же победу одержали казаки, поставили зимовье на Индигирке. В 1640 году отряд казаков во главе с Иваном Ерастовым добрался до следующей на востоке реки — Алазеи. Ерастов исследовал всю реку — от устья до истоков (больше 1500 км). В этом походе были открыты Алазейское плоскогорье и Колымская низменность.

Зима 1641 года ознаменовалась знакомством русских с Оймяконским плоскогорьем в верховьях Индигирки, самой холодной областью Северного полушария Земли. Предводителем отряда конных казаков был Михаил Стадухин, а его помощником — Фтор Гаврилов. К Оймякону отряд прошел по одному из притоков Алдана, через северную часть хребта Сунтар-Хаята.

Расспросив эвенов, Гаврилов и Стадухин сообщили в Якутске, что на Верхней Индигирке нет «лесов, лугов, а все болото да камень». Лиственничное редколесье на заболоченной из-за близкой к поверхности вечной мерзлоты низине нельзя считать настоящим лесом. И еще узнали они, что за горами к югу от истоков Индигирки течет к «теплому морю» река, которую они на свой лад назвали Охота. К этой реке направился «коньми» отряд Андрея Горелого. Через пять недель он вернулся, пройдя туда и обратно с полтысячи верст. Горелый видел Охоту, рассказал, что она «река рыбная, быстрая… по берегу рыбы, что дров лежит».